Biomarker Imatinib und funktionsbasierte Therapieentscheidungen

Funktionelle Präzisionsmedizin als Gamechanger bei T-Zell-Lymphomen: In der Forschungsgruppe von Prof. Dr. Philipp Staber setzt Dr. Alexander Pichler an der MedUni Wien auf Ex-vivo-Medikamententestungen auf Einzelzellebene, um Patient:innen mit peripheren T-Zell-Lymphomen individualisierte Therapien zu ermöglichen – und zeigt mit der EXALT-Studienreihe, dass dieser Ansatz klinische Realität werden kann.

Wie würden Sie Ihre Forschung indrei Sätzen beschreiben?

Unsere Forschung konzentriert sich auf neue Behandlungsansätze für periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) – eine Gruppe seltener, aggressiver Erkrankungen, für die es bis heute nur unzureichende Therapieoptionen gibt. Einerseits untersuchen wir neue Behandlungsansätze durch molekulares Profiling und identifizierten dabei klinisch nutzbare Biomarker, wie die Expression des „Platelet-Derived Growth Factor Receptor“ (PDGFR), um gezielte Therapien wie Imatinib einsetzen zu können. Zum anderen analysieren wir mithilfe von funktionellen Medikamententestungen und Einzelzelltechnologien die subklonale Architektur von PTCL-Tumoren. Ziel ist es, die intratumorale Heterogenität auf Patient:innenebene zu verstehen und daraus die Basis für hochindividualisierte, funktionell informierte Therapiestrategien abzuleiten.

Wie ist Ihr Forschungsvorhaben entstanden?

Unser Team zeigte im Mausmodell, dass die PDGFR-Blockade durch Imatinib das Überleben bei Lymphomen verlängern kann. Gestützt durch eine eindrucksvolle komplette Remission bei einem stark vorbehandelten Pilotpatienten initiierten wir daraufhin eine prospektive klinische Studie. Was uns dabei besonders motiviert hat: ALK-positive, großzellige, anaplastische Lymphome (ALK+ ALCL) stellen eine Entität dar, bei der Patient:innen nach Versagen der Standardtherapie mit Brentuximab Vedotin ein mittleres Gesamtüberleben von unter drei Monaten aufweisen. Der ungedeckte medizinische Bedarf ist enorm. Die Idee, ein bereits zugelassenes, gut verträgliches Medikament wie Imatinib in diesem Kontext zu repurposen, verbindet mechanistische Stringenz mit klinischer Pragmatik.

Parallel dazu verfolgen wir den Ansatz der funktionellen Präzisionsmedizin: Anstatt Therapieentscheidungen allein auf Basis statischer genomischer Biomarker zu treffen, testen wir direkt, wie die lebenden Tumorzellen einzelner Patient:innen auf ein breites Panel zugelassener Medikamente ansprechen. In der EXALT-1-Studie – der weltweit ersten klinischen Studie mit einer funktionellen Testmethode als Grundlage für Therapieentscheidungen – konnte unser Team zeigen, dass insbesondere Patient:innen mit T-Zell-Lymphomen überdurchschnittlich von diesem funktionell informierten Ansatz profitieren. Die Ergebnisse waren richtungsweisend: Patient:innen, bei denen die Therapie auf Basis von Medikamententestungen auf Einzelzellebene ausgewählt wurde, zeigten signifikant bessere Ansprechraten als jene unter empirischer Therapiewahl. Dies unterstreicht das große Potenzial funktioneller Ansätze gerade bei T-Zell-Lymphomen.

Welche Ihrer Erkenntnisse würden Sie als die bedeutendste beschreiben?

Die klinisch bedeutendste Erkenntnis ist zweifellos die Demonstration langfristiger, anhaltender Remissionen bei Patient:innen mit chemotherapieresistentem ALK+ ALCL unter Imatinib mit einem medianen Follow-up von 7,5 Jahren und einem progressionsfreien Überleben zwischen 5,3 und 12,6 Jahren. Bemerkenswert ist, dass diese Remissionen auch nach Beendigung der Imatinib-Therapie fortbestehen, was auf einen potenziell kurativen Effekt hinweist.

Welche Erkenntnis hat Sie am meisten überrascht?

Am meisten überrascht hat mich die Dauerhaftigkeit der erzielten Remissionen. Dass Patient:innen, die nach mehreren Therapielinien und teils autologer Stammzelltransplantation als austherapiert gelten mussten, unter Imatinib vollständige Remissionen erreichen und diese – auch nach Therapieende – über mehr als ein Jahrzehnt aufrechterhalten konnten, war in dieser Deutlichkeit nicht zu erwarten. Für eine Erkrankung, bei der das mediane Gesamtüberleben nach Versagen von Brentuximab Vedotin unter drei Monaten liegt, sind Daten progressionsfreien Überlebens von 5 bis 12 Jahren sehr eindrucksvoll.

Was ist das bestmögliche Ergebnis, das Sie sich für Ihre Forschung vorstellen können?

Das optimale Szenario wäre die Aufnahme von PDGFR-gesteuerter Imatinib-Therapie in die internationalen klinischen Leitlinien für rezidiviertes oder refraktäres ALK+ ALCL. Dafür sind noch weitere prospektive Studien erforderlich, die wir auf Basis unserer bisherigen Daten fundiert begründen können. In einem zweiten Forschungsstrang wäre das Idealergebnis die Etablierung eines klinisch validierten Workflows für funktionelle Präzisionsmedizin: ein System, das es erlaubt, bei allen Patient:innen die individuellen subklonalen Populationen zu charakterisieren und für jeden dieser Klone mithilfe von funktionellen Medikamententestungen das am besten geeignete Medikament zu identifizieren. Genau diesen Ansatz verfolgen wir in der EXALT-2-Studie. Dabei führen wir Ex-vivo-Medikamententestungen auf Einzelzellebene durch: Aus frischem oder gefrorenem Tumorbiopsiematerial werden Primärzellen der jeweiligen Patient:innen mit über 140 zugelassenen Krebsmedikamenten inkubiert und das Ansprechen der einzelnen malignen Zellen wird auf Einzelzellebene erfasst. Das Besondere an diesem Ansatz ist, dass wir nicht nur messen, ob ein Medikament wirkt, sondern auch, welche Subpopulationen innerhalb des Tumors darauf ansprechen – und welche resistent bleiben. Durch die Kombination dieser funktionellen Daten mit der subklonalen Architektur könnte Präzisionsonkologie bei PTCL erstmals umfassend realisiert werden – mit dem Ziel, alle relevanten Subklone simultan zu eliminieren und so Langzeitremissionen zu ermöglichen und Rezidive zu verhindern.

Wie geht es mit Ihrer Forschung in der Zukunft weiter?

Zurzeit treiben wir die zentrale Frage voran, wie sich Einzelzelltechnologien und funktionelle Medikamententestungen in einen klinischen Entscheidungsalgorithmus überführen lassen. Den in der EXALT-2-Studie verfolgten Ansatz bringen wir von der Forschung in die klinische Anwendung. Ziel ist es, in den kommenden Jahren bei Leukämien und Lymphomen einen individualisierten Therapieplan auf Basis funktioneller Testungen zu ermöglichen – ein „funktionelles Tumorboard“, bei dem nicht nur genomische Daten, sondern auch das tatsächliche Ex-vivo-Ansprechen in die Therapiewahl einfließen. In einem nächsten Schritt evaluieren wir weitere Tumorentitäten, für die dieser Ansatz der Ex-vivo-Medikamententestung zu einer Verbesserung der Therapie beitragen könnte.

Wenn Sie rückblickend etwas an Ihrer Forschung ändern könnten, was wäre es?

Wir würden von Anfang an stärker auf internationale Lymphom-Netzwerke setzen und mehr Patient:innen in die klinische Studie einschließen. Die Seltenheit von rezidiviertem ALK+ ALCL ist die größte Limitation unserer Arbeit – rückblickend hätten frühzeitige internationale Kollaborationen, die wir mittlerweile etabliert haben, die Rekrutierung verbessern können. Mehr Patient:innen würden den Erkenntnisgewinn vertiefen und die statistische Aussagekraft der Biomarker-Analysen stärken.

Welchen Tipp würden Sie anderen jungen Forschenden mit auf den Weg geben?

Nicht aufgeben und dranbleiben – das klingt einfach, ist aber die essenziellste Kompetenz in der translationalen Forschung. Der Weg von der Grundlagenbeobachtung im Mausmodell über einen Pilotpatienten bis zu einer prospektiven Studie mit molekularer Tiefencharakterisierung dauert Jahre und verlangt Durchhaltevermögen im Team. Gleichzeitig empfehle ich, aktiv interdisziplinäre Verbindungen zu suchen – zwischen Grundlagenforschung, Pathologie, Bioinformatik und Klinik. Die wichtigsten wissenschaftlichen Durchbrüche entstehen im engen Dialog.

Was ist Ihrer Einschätzung nach das aktuelle Forschungs-Highlight in der Hämatologie/Onkologie?

In der Hämatologie und Onkologie gehört für mich derzeit die funktionelle Einzelzelldiagnostik zu den herausragenden Entwicklungen. Genetische Tests haben über Jahre die Therapiesteuerung geprägt, doch große Studien wie NCI-MATCH (an über 6000 Patient:innen) zeigen, dass sich genomische Profile nur selten in ein tatsächliches Therapieansprechen übersetzen lassen. Funktionelle Tests können diese Lücke schließen: Indem wir Wirkstoffe direkt an den lebenden Tumorzellen und gesunden Zellen der Patient:innen vortesten, spiegeln wir deren Physiologie wider und erkennen, welche Therapien wirklich wirksam sind. In Verbindung mit Drug Re-purposing eröffnet das den Weg zu personalisierten Therapiekonzepten in der Präzisionsmedizin.

Wie sieht Ihr Arbeitsalltag aus?

Mein Alltag ist in erster Linie Projektmanagement und Dateninterpretation. Translational zu forschen bedeutet, zwischen Grundlagenforscher:innen, die molekulare Mechanismen in Zellkultur und Tiermodellen entschlüsseln, translationalen Wissenschaftler:innen, die klinische Proben aufbereiten und bioinformatisch auswerten, und Kliniker:innen, die jeden Tag Patient:innenentscheidungen treffen müssen, zu vermitteln. Diese Schnittstellen produktiv zu gestalten – gemeinsame Hypothesen zu formulieren, Experimente so zu designen, dass ihre Ergebnisse klinisch interpretierbar und später relevant sind –, ist der Kern meiner Arbeit. Hinzu kommt die kontinuierliche Auseinandersetzung mit neuen Technologien: Einzelzell-Sequenzierung, Spatial-Transkriptomics, Ex-vivo-Medikamententestungen – Methoden, die sich rasant weiterentwickeln und deren Potenzial für unsere Fragestellungen ich gemeinsam mit meinem Team laufend evaluiere. Nationale und internationale Kollaborationen sind dabei strukturell notwendig: Für seltene Erkrankungen wie PTCL braucht man Netzwerke, die über einzelne Zentren hinausgehen. Und schließlich ist die Forschungsförderung ein zentrales Thema. Das Schreiben von Anträgen und die strategische Planung zukünftiger Projekte bieten jedes Mal aufs Neue die Möglichkeit, Neues zu gestalten und eigene Ideen weiterzudenken.