European Lung Cancer Conference (ELCC) 13.–16. April 2016, Genf

Auch seltenere Tumortypen profitieren von neuen Entwicklungen

Jatros

14.07.2016

Die jeweils im Frühjahr in Genf stattfindende European Lung Cancer Conference (ELCC) wartete heuer wiederum mit Präsentationen aus den verschiedensten Bereichen der thorakalen Tumoren auf. Vielversprechende Studienresultate waren dabei nicht nur zum nicht kleinzelligen Lungenkarzinom zu hören. Auch für Patienten mit dem selteneren kleinzelligen Typ zeichnet sich wohl endlich etwas Licht am Ende des Tunnels ab. <hr /> Beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) hat sich die Immuntherapie zu einem zentralen Thema entwickelt. Es laufen unzählige entsprechende Studien und mit Nivolumab wurde mittlerweile der erste Checkpoint-Inhibitor für den Einsatz beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC nach vorangegangener Chemotherapie zugelassen. Beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) sieht die Situation anders aus. &bdquo;Hier wurde seit über 20 Jahren keine neue Therapieoption mehr registriert“, gab Dr. Enriqueta Felip (Barcelona/E) zu Beginn einer Sitzung zu bedenken, in deren Zentrum dieser Tumortyp stand. Auch seien beim SCLC keine &bdquo;targeted agents“ zugelassen, ergänzte sie. Auch der nachfolgende Redner, Dr. Rafaele Califano (Manchester/UK), betonte den großen Bedarf an neuen Optionen für diese Patienten. &bdquo;Denn obwohl es sich beim kleinzelligen Lungenkarzinom um eine sehr chemosensitive Erkrankung handelt, kommt es beim überwiegenden Teil der Patienten zum Progress und die Resultate der Zweitlinienchemotherapie sind leider sehr schlecht. Wir brauchen also dringend etwas, mit dem wir den Verlauf der Erkrankung wirklich verbessern können.“ <h2>Checkpoint-Blockade beim SCLC</h2> In seinem Referat präsentierte Dr. Califano einen Überblick zu den Resultaten der Studien mit Checkpoint-Inhibitoren beim SCLC. Als erster Checkpoint-Inhibitor wurde der Anti-CTL4-Antikörper Ipilimumab in einer randomisierten Phase-II-Studie als Erstlinientherapie kombiniert mit Paclitaxel/Carboplatin bei Patienten mit SCLC untersucht.1 Die Applikation von Ipilimumab erfolgte nach zwei verschiedenen Schemata: Ipilimumab + Paclitaxel/Carboplatin gefolgt von Placebo + Paclitaxel/Carboplatin oder Placebo + Paclitaxel/Carboplatin gefolgt von Ipilimumab + Paclitaxel/Carboplatin (phased). Die Studie ergab, dass das zweite Schema (phased) zu einer Verlängerung des immunbezogenen progressionsfreien Überlebens (irPFS) im Vergleich zur Kontrolle (Paclitaxel/Carboplatin allein) führte (HR: 0,64; p=0,03). Im progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) zeigte sich kein Unterschied. &bdquo;Basierend auf diesen Resultaten wurde eine Phase-III-Studie durchgeführt, deren Ergebnisse aber meines Wissens noch nicht präsentiert wurden“, erläuterte Dr. Califano. Der Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab wird im Rahmen der laufenden Studie CA209-032 (CHECKMATE-032) allein bzw. in Kombination mit Ipilimumab bei SCLC-Patienten untersucht, bei denen mindestens eine Vortherapie versagt hat.2 Der Einschluss der Teilnehmenden erfolgte unabhängig vom PD-L1-Status des Tumors. Die Kombination der beiden Checkpoint-Inhibitoren erwies sich als verträglich. Das OS für Nivolumab allein betrug 4,4 Monate, für die Kombination 8,2 Monate. &bdquo;Auch mit Nivolumab laufen nun verschiedene weitere Studien“, so der Redner. Pembrolizumab, ein weiterer Anti-PD-1-Antikörper, wird in der laufenden Studie KEYNOTE-028 bei vorbehandelten Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren untersucht.3 Der Antikörper (10mg/kg) wird alle 2 Wochen verabreicht, entweder für bis zu 2 Jahre oder bis zur bestätigten Progression bzw. nicht akzeptablen Toxizität. Die bisher vorliegenden Resultate (n=20) sprechen mit einer ORR von 35 % für eine vielversprechende Antitumoraktivität von Pembrolizumab bei SCLC-Patienten (Tab. 1). Bei 5 der 7 Patienten mit Ansprechen kam es zu einer Reduktion der Tumorgröße um über 50 % . &bdquo;Die Untersucher konnten keine Korrelation zwischen dem Level der PD-L1-Expression und dem Ansprechen feststellen“, ergänzte Dr. Califano. Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab war mit demjenigen bei anderen Tumortypen vergleichbar. Insbesondere wurde kein Fall einer Pneumonitis festgestellt. Auch mit Pembrolizumab sind weitere Studien am Laufen. Zum Schluss meinte Dr. Califano: &bdquo;Ich denke, es gibt hier endlich Licht am Ende des Tunnels. Was uns bisher an Daten vorliegt, ist in der Tat sehr vielversprechend und ich hoffe sehr, dass die Resultate der laufenden Studien ebenfalls positiv ausfallen werden. Meiner Meinung nach wird die Immuntherapie auch für Patienten mit kleinzelligen Lungenkarzinomen wegweisend sein.“ <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1603_Weblinks_Seite9.jpg" alt="" width="848" height="258" /> <h2>Tyrosinkinasehemmer bei ALK-positiven Tumoren</h2> Eine Sitzung auf der diesjährigen Lung Cancer Conference war dem Thema des ALK-positiven NSCLC gewidmet. Wie Prof. Dr. Christine Lovly (Tennessee/USA) einleitend erläuterte, sind 3 bis 7 % der Lungenadenokarzinome ALK-positiv. &bdquo;Das hört sich nach wenig an. Wenn wir allerdings bedenken, wie viele Lungenkarzinome weltweit jedes Jahr diagnostiziert werden, dann sprechen wir doch von einer beachtlichen Anzahl an Patienten.“ Wie sie erklärte, kodiert das intakte ALK-Gen für die anaplastische Lymphomkinase. Beim NSCLC könne ALK jedoch durch chromosomale Neuanordnungen aktiviert werden, am häufigsten durch eine Fusion des EMLK-4- und ALK-Gens.4 &bdquo;Wir alle kennen die Problematik, dass die mit Crizotinib behandelten Patienten früher oder später eine Resistenz gegenüber diesem Tyrosinkinasehemmer entwickeln“, so Prof. Lovly. Wie sie weiter erläuterte, würden bei der Entstehung dieser Resistenz verschiedene Mechanismen eine Rolle spielen, so z.B. eine Amplifikation des ALK-Fusionsproteins, Mutationen innerhalb der ALK-Tyrosinkinase-Domäne sowie die Aktivierung alternativer Signalwege. Mittlerweile sind unzählige verschiedene Mutationen der ALK-Kinase-Domäne bekannt, bisher am häufigsten nachgewiesen wurden L1196M und G1269A. &bdquo;Interessanterweise können die verschiedenen Mutationen zu einer Crizotinib-Resistenz unterschiedlichen Grades führen“, meinte Prof. Lovly. TKI der nächsten Generation sollen es nun ermöglichen, die bekannten Resistenzen zu überwinden. <h2>Tyrosinkinasehemmer der nächsten Generation</h2> Wie die Datenlage zu einzelnen TKI der nächsten Generation aussieht, war Thema des anschließenden Referats von Prof. Dr. Ben Solomon (Melbourne/AUS) (Tab. 2). Bisher am besten untersucht ist Ceritinib (LDK378). &bdquo;Ceritinib ist ein potenterer ALK-Inhibitor als Crizotinib“, erläuterte er. Insbesondere zeigte Ceritinib in präklinischen Studien auch beim Vorliegen der Mutationen L1196M und G1269A Wirkung.5 In der Phase-I-Studie ASCEND-1 erreichte Ceritinib eine Gesamtansprechrate (ORR) von 56 % bei Crizotinib-refraktären und von 72 % bei ALK-Inhibitor-naiven Patienten.6 Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag in der Gruppe der vorbehandelten Patienten bei 6,9 Monaten und bei 18,4 Monaten für die ALK-Inhibitor-naiven Patienten. Studien der Phase II (ASCEND-2 und -3) konnten diese Resultate bestätigen.7, 8 &bdquo;Bei Patienten beider Gruppen mit zu Studienbeginn bestehenden Hirnmetastasen hat Ceritinib zudem ein anhaltendes intrakraniales Ansprechen gezeigt“, ergänzte Prof. Solomon. Alectinib hat sich bei verschiedenen ALK-Mutationen als aktiv erwiesen.9, 10 In einer globalen Studien der Phase II bewirkte Alectinib (600mg bid) bei Crizotinib-refraktären Patienten eine ORR von 50 % und ein medianes PFS von 8,9 Monaten.11 Der Redner fügte zudem an: &bdquo;Auch für Alectinib konnte eine beachtliche Aktivität bei Hirnmetastasen festgestellt werden.“ Als vielversprechend erscheint auch Lorlatinib, ein ALK- und ROS1-Inhibitor. Diese Substanz ist aktiv gegenüber allen bisher bekannten ALK-Mutationen, einschließlich G1202R.12 &bdquo;Diese Mutation führt zu einer Resistenz gegenüber Crizotinib, Ceritinib und Alectinib“, so Prof. Solomon. &bdquo;Lorlatinib ist jedoch nicht nur deshalb interessant, sondern auch aufgrund seiner Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren.“ In einer laufenden Studie der Phase I zeigte Lorlatinib bei Patienten, von denen die meisten Hirnmetastasen aufwiesen und bereits mehr als eine Vortherapie erhalten hatten, eine vielversprechende klinische Aktivität.13 Vor Kurzem wurde zudem beschrieben, dass eine Resistenz gegenüber Lorlatinib aufgrund einer L1198F-Mutation dazu führte, dass der Tumor wieder Crizotinib-sensibel wurde.14 Prof. Solomon wies zum Schluss seines Vortrages darauf hin, dass die optimale Sequenz der verschiedenen TKI bisher nicht bekannt ist. &bdquo;Neben dem Vorliegen einer bestimmten Mutation könnte auch das Nebenwirkungsprofil einer Substanz darüber entscheiden, zu welchem Zeitpunkt sie am besten zum Einsatz kommt“, meinte er. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1603_Weblinks_Seite10.jpg" alt="" width="860" height="461" /> <h2>Osimertinib-Erstlinientherapie bei EGFR-mutiertem NSCLC</h2> Im Rahmen der Late Breaking Abstracts wurden die Resultate zum Erstlinieneinsatz von Osimertinib bei Patienten mit EGFR-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC präsentiert.15 Die Studie schloss 60 Patienten ein, je 30 erhielten 80mg bzw. 160mg Osimertinib pro Tag. Das mediane Follow-up lag bei 16,6 Monaten. Die ORR betrug 77 % , das mediane PFS 19,3 Monate für die 160mg-Dosierung, für die 80mg-Dosierung wurde es noch nicht erreicht. Die Behandlung erwies sich als gut verträglich. Bei 10 % der Patienten mit 80mg/Tag war eine Dosisreduktion zur Kontrolle von Toxizitäten notwendig. Prof. Dr. Suresh Ramalingam (Atlanta/USA) meinte zu den Resultaten: &bdquo;Die Gesamtansprechrate gehört zu den besten, über die bisher in der Erstlinientherapie von EGFR-mutierten Lungenkarzinomen berichtet wurde. Auch das erreichte PFS ist beeindruckend, übersteigt es doch die bisherigen Ergebnisse von 10 bis 13 Monaten beim Einsatz von Substanzen der ersten oder zweiten Generation.“ Die bisher vorliegenden Daten ergeben außerdem, dass Patienten mit einer Krankheitsprogression keine T790M-Mutation als Resistenzmechanismus aufweisen. &bdquo;Dies könnte dafür sprechen, dass wir mit Osimertinib als Erstlinientherapie die Biologie der Erkrankung verändern“, so Prof. Ramalingam. Die Resultate werden nun in einer Phase-III-Studie (Osimertinib vs. Erlotinib oder Gefitinib als Erstlinientherapie) mit über 500 Patienten weiter überprüft. In den USA, der EU und in Japan ist Osimertinib mittlerweile zur Behandlung des EGRF-T790M-mutierten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC zugelassen. <h2>Necitumumab beim plattenepithelialen NSCLC</h2> Auch zum plattenepithelialen NSCLC wurden am Kongress Daten vorgestellt. So präsentierte Prof. Dr. Luis Paz-Ares (Madrid/E) eine Subgruppenanalyse der SQUIRE-Studie. Diese randomisierte, multizentrische, offene Phase-III-Studie hatte bei Patienten mit plattenepithelialen NSCLC im Stadium IV gezeigt, dass Necitumumab in Kombination mit Gemcitabin/Cisplatin das Gesamtüberleben im Vergleich zu Gemcitabin/Cisplatin allein signifikant um 1,6 Monate verlängerte (median 11,5 Monate vs. 9,9 Monate; stratifizierte HR: 0,84; p=0,01).16 Prof. Paz-Ares zeigte nun, dass Studienteilnehmer mit EGFR exprimierenden Tumoren (95 % der 928 Patienten aus SQUIRE) unter Necitumumab plus Gemcitabin/Cisplatin ein um 1,7 Monate längeres medianes OS aufwiesen als die Patienten im Kontrollarm (11,7 Monate vs. 10,0 Monate; HR: 0,79; 95 % CI 0,69–0,92; p=0,002) (Abb. 1).17 Zudem wurde festgestellt, dass Patienten mit EGFR-positiven Tumoren unabhängig von Faktoren wie Alter, Geschlecht, Rauchstatus und Performancestatus von einer Zugabe von Necitumumab profitierten. Bei der kleinen Patientengruppe ohne EGFR-Expression führte die Kombination von Necitumumab und Chemotherapie zu keinem Vorteil. Als häufigste Nebenwirkungen wurden unter Necitumumab plus Chemotherapie eine Hypomagnesiämie, Rash, Neutropenie, Anämie und Fatigue beobachtet. &bdquo;Dies entspricht dem erwarteten Profil und die Nebenwirkungen erwiesen sich als gut kontrollierbar“, erläuterte Prof. Paz-Ares. In der EU wurde Necitumumab im Februar 2016 in Kombination mit einer Gemcitabin- und Cisplatin-Chemotherapie zur Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, EGFR-exprimierendem plattenepithelialem NSCLC zugelassen. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1603_Weblinks_Seite12.jpg" alt="" width="873" height="501" /> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Reck M et al: Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in extensive-disease-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase 2 trial. Ann Oncol 2013; 24: 75-83 2 Antonia SJ et al: Phase I/II study of nivolumab with or without ipilimumab for treatment of recurrent small cell lung cancer (SCLC): CA209-032. J Clin Oncol 2015; 33(Suppl): Abstract 7503 3 Ott PA et al: Pembrolizumab (MK-3475) in patients (pts) with extensive-stage small cell lung cancer (SCLC): Preliminary safety and efficacy results from KEYNOTE-028. J Clin Oncol 2015; 33(Suppl): Abstract 7502 4 Lovly CM: Combating acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer. ASCO Educational Book 2015; e165-e173 5 Friboulet L et al: The ALK inhibitor ceritinib overcomes crizotinib resistance in non-small cell lung cancer. Cancer Discov 2014; 4: 662-673 6 Kim DW et al: Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol 2016 Mar 10. pii: S1470-2045(15)00614-2. [Epub ahead of print] 7 Mok T et al: ASCEND-2: A single-arm, open-label, multicenter phase II study of ceritinib in adult patients (pts) with ALK-rearranged (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with chemotherapy and crizotinib (CRZ). J Clin Oncol 2015; 33(Suppl): Abstract 8059 8 Felip E et al: ASCEND-3: A single-arm, open-label, multicenter phase II study of ceritinib in ALKi-naïve adult patients (pts) with ALK-rearranged (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2015; 33(Suppl): Abstract 8060 9 Sakamoto H et al: CH5424802, a selective ALK inhibitor capable of blocking the resistant gatekeeper mutant. Cancer Cell 2011; 19: 679-90 10 Kodama T et al: Selective ALK inhibitor alectinib with potent antitumor activity in models of crizotinib resistance. Cancer Lett 2014; 351: 215-21 11 Ou SH et al: Alectinib in crizotinib-refractory alk-rearranged non-small-cell lung cancer: a phase II global study. J Clin Oncol 2016; 34: 661-8 12 Zou HY et al : PF-06463922 is a potent and selective next-generation ROS1/ALK inhibitor capable of blocking crizotinib-resistant ROS1 mutations. Proc Natl Acad Sci U S A 2015; 112: 3493-8 13 Bauer T et al: Clinical activity and safety of the ALK/ROS1 TK inhibitor PF-06463922 in advanced NSCLC. World Lung Cancer Conference 2015; Abstract 295 14 Shaw AT et al: Resensitization to crizotinib by the lorlatinib alk resistance mutation L1198F. N Engl J Med 2016; 374: 54-61 15 Ramalingam S et al: Osimertinib as first-line treatment for EGFR mutation-positive advanced NSCLC: updated efficacy and safety results from two phase I expansion cohorts. ELCC 2015; Abstract LBA1_PR 16 Thatcher N et al: Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 763-74 17 Paz-Ares L et al: Subgroup analyses of patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing tumors in SQUIRE: a randomized, multicenter, open-label, phase III study of gemcitabine-cisplatin (GC) plus necitumumab (N) versus GC alone in the first-line treatment of patients (pts) with stage IV squamous non-small cell lung cancer (sq-NSCLC). ELCC 2016; Abstract 132O_PR </div>

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