Neuer Standard für die Behandlung des metastasierten Adenokarzinoms

Das Adenokarzinom des Pankreas gehört zu den herausforderndsten Entitäten und es gibt nur wenige therapeutische Optionen. Der orale, multiselektive RAS(ON)-Inhibitor Daraxonrasib dürfte mit 1-Jahres-Überlebensraten >50% der neue Standard für die Behandlung der metastasierten Erkrankung werden.

Daraxonrasib ist ein RAS(ON)-multiselektiver Tri-Komplex-Inhibitor von GTP-gebundenen mutierten RAS-Varianten und RAS-Wildtyp. Daraxonrasib bindet intrazellulär an Cyclophilin A und bildet einen Bi-Komplex sowie mit RAS(ON) einen Tri-Komplex, wodurch der RAS-Signalweg gehemmt wird. In der Phase-III-Studie RASolute 302 wurde Daraxonrasib gegen die Wahl des Behandlers (GnP, mFOLFIRINOX, Nal-IRI + 5-FU/LV, FOLFOX) geprüft. Eingeschlossen waren erwachsene Patient:innen mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas (mPDAC), die bereits eine Fluoropyrimidin- oder Gemcitabin-basierte Therapielinie für die metastasierte Erkrankung erhalten hatten. Duale primäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) der RAS-G12-mutierten Population. Als sekundäre Endpunkte wurden, bei Erreichen der primären Endpunkte, das OS und PFS der gesamten Studienpopulation und danach weitere Wirksamkeitsendpunkte ausgewertet.

Es wurden 500 Patient:innen in zwei Studienarme randomisiert und 241 im Daraxonrasib- sowie 214 im Chemotherapie-Arm behandelt. Als Chemotherapie-Regime wurden am häufigsten Gemcitabin plus nab-Paclitaxel (GnP: 57%) oder nanoliposomales Irinotecan plus 5-FU/LV (NAL-IRI+5-FU/LV: 33%) appliziert.

Die randomisierten Patient:innen waren median 65–66 Jahre alt und 61–62% waren bei initialer Diagnose bereits im metastasierten Stadium. 70% der Patient:innen wiesen bei Studienbeginn Lebermetastasen auf. Bei 79% der Patient:innen lag eine RAS-G12-D/V-Mutation vor, bei 13% war eine andere G12-Variante mutiert und bei 8% wurde eine Mutation auf RAS G13 oder Q61 oder aber keine RAS-Mutation identifiziert.

Das mediane OS in der RAS-G12-Population war im Daraxonrasib-Arm gegenüber dem Chemotherapie-Arm mehr als verdoppelt (13,2 vs. 6,6 Monate). Nach 12 Monaten lebten 53,3% versus 18,7% der Patient:innen. Das Risiko zu sterben wurde mit Daraxonrasib gegenüber Chemotherapie um 60% reduziert (HR: 0,40; 95% CI: 0,30–0,54; p<0,0001). Ein vergleichbares OS-Ergebnis wurde für die gesamte Studienpopulation beobachtet und zeigte sich auch für alle untersuchten Subgruppen. Das mediane PFS lag für die RAS-G12-Population bei 7,3 versus 3,5 Monate und für die gesamte Studienpopulation bei 7,2 versus 3,6 Monate. Mit 6-Monats-PFS-Raten von 58,7% versus 31,7% sowie 56,0% versus 32,9% und einer Hazard-Ratio von 0,45 (95% CI: 0,34–0,59; p<0,0001) und 0,49 (95% CI: 0,38–0,64; p<0,0001) war Daraxonrasib der Chemotherapie auch bezüglich des PFS signifikant überlegen. Ein Ansprechen wurde bei 33,2% versus 11,8% der Patient:innen der RAS-G12-Population und 31,6% versus 11,2% der gesamten Studienpopulation gesehen.

Die häufigsten therapieassoziierten Nebenwirkungen, die zur Dosisreduktion bei Daraxonrasib führten, waren Hautausschlag (17,4%) und Stomatitis (6,6%). Therapieassoziierte Nebenwirkungen führten bei 1,2% der Patient:innen zum Therapieabbruch. Laut Patientenbeurteilung mithilfe der Fragebögen EORTC QLQ-PAN26 und EORTC QLQ-C30 wurde die Verschlechterung von Schmerzen und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität unter Daraxonrasib im Vergleich mit der Chemotherapie signifikant hinausgezögert.

Fazit:
Daraxonrasib erreichte alle primären und sekundären Studienendpunkte mit statistisch signifikanter und klinisch relevanter Verbesserung der Prognose von Patient:innen mit vorbehandeltem metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas. Die Ergebnisse stützen Daraxonrasib als den neuen Therapiestandard für diese Patient:innen.