„Die Aktivität von Patritumab deruxtecan wurde in allen drei Kohorten gezeigt“

Österreich war federführend an der Studie TUXEDO-3 beteiligt, deren Ergebnisse zur Wirksamkeit von Patritumab deruxtecan bei Hirnmetastasen auf dem ASCO-Kongress 2025 präsentiert und in Nature Medicine und The Lancet Onocology publiziert wurden. Studienleiter Univ.-Prof. Dr. Matthias Preusser spricht im Interviewüber die Interimsanalyse.

Können Sie uns die Studie TUXEDO-3 beschreiben?

M. Preusser: TUXEDO-3 ist eine positive Phase-II-Studie, die wir in Österreich und Spanien durchgeführt haben. Wir haben Patient:innen mit aktiven Hirnmetastasen in drei verschiedenen, unabhängigen Kohorten eingeschlossen. Kohorte 1 waren Patient:innen mit metastatischem Brustkrebs, Kohorte 2 Patient:innen mit Non-Small Cell Lung Cancer und in Kohorte 3 wurden Patient:innen mit soliden Tumoren jeder Art und Meningeose aufgenommen.

Untersucht haben wir, ob bei Patient:innen mit aktiven Hirnmetastasen in Kohorte 1 und 2 oder leptomeningealer Metastasierung – LMD – in Kohorte 3 das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Patritumab deruxtecan aktiv und wirksam ist. Patritumab deruxtecan richtet sich gegen HER3. In einer bereits vor ein paar Jahren im Journal Clinical Cancer Research publizierten Arbeit konnten wir zeigen, dass HER3 in Hirnmetastasen überexprimiert ist, sowohl bei Brust- als auch bei Lungenkrebs.

Alle drei Kohorten in TUXEDO-3 haben den primären Endpunkt erreicht, der in Kohorte 1 und Kohorte 2 die intrakraniale objektive Ansprechrate war. Sie lag bei 23,8 Prozent in Kohorte 1 und bei 30 Prozent in Kohorte 2. In der Kohorte 3 haben wir die Überlebenszeit der Patient:innen, also die Rate an Patient:innen, die länger als drei Monate überlebt haben, als primären Endpunkt gewählt. Diese Rate lag bei 65 Prozent. Somit wurde auch in Kohorte 3 der primäre Endpunkt erreicht und die Aktivität des ADC in allen drei Kohorten nachgewiesen.

Es gab auch noch eine Reihe von sekundären Endpunkten, inklusive Lebensqualität und neurokognitiver Funktionen. Bei diesen konnte zumindest die Stabilität erhalten werden.

Was ist zu HER3 bekannt?

M. Preusser: HER3 ist ein sehr interessantes Molekül, das in der Tumorbiologie wiederholt als relevant beschrieben worden ist. Wie erwähnt, haben wir 2023 im Journal Clinical Cancer Research die Überexpression von HER3 in drei Viertel der Fälle von Hirnmetastasen bei Brustkrebs und Non-Small Cell Lung Cancer gezeigt.

Bei Non-Small Cell Lung Cancer haben wir auch noch herausgefunden, dass die Expression von HER3 in Hirnmetastasen häufiger ist als in extrakranialen Metastasen.

Beim Mammakarzinom haben wir zudem in TUXEDO-3 gesehen, dass HER3 in allen drei großen Subtypen – luminal, HER2-positiv und tripelnegativ – überexprimiert wird. Überraschend war, dass wir auch Patritumab-deruxtecan-Aktivität in allen Subtypen gefunden haben.

Ursprünglich wurde das ADC beim Non-Small Cell Lung Cancer für Fälle mit Mutationen, zum Beispiel in EGFR, entwickelt. Deswegen war es unerwartet, dass Aktivität sowohl bei den Fällen mit onkogenen Treibermutationen als auch bei jenen ohne nachzuweisen war – und Patient:innen ohne Mutation sind die größere Gruppe.

Was hat Sie an der Studie besonders überrascht?

M. Preusser: Die sehr gute Patient:innenrekrutierung hat uns während der Studiendurchführung überrascht. Wir waren damit in allen drei Kohorten deutlich schneller als initial geplant – sogar in Kohorte 3, also der Meningeose-Kohorte, obwohl Meningeose oftmals eine komplizierte Erkrankung mit hochsymptomatischen Patient:innen ist. Unsere vergangenen Erfahrungen hatten gezeigt, dass klinische Studien mit LMD-Patient:innen eher schwierig durchzuführen sind, aber durch unser gutes Netzwerk und die sehr aktiven Zentren konnten wir dennoch hervorragend rekrutieren.

Wie ist Patritumab deruxtecan mit anderen ADC zu vergleichen?

M. Preusser: Die Aktivität, die wir in dieser Studie bei Patritumab deruxtecan gesehen haben, war niedriger als die von Trastuzumab deruxtecan in der Vorgängerstudie TUXEDO-1 bei aktiven Hirnmetastasen beim HER2-positiven Mammakarzinom. Da hatten wir intrakraniale Ansprechraten von bis zu 70%. Diese Höhe konnten wir in TUXEDO-3 nicht erreichen. Das kann aber daran liegen, dass wir in TUXEDO-3 auch ausgiebig vortherapierte Patient:innen eingeschlossen haben. Außerdem hat HER3 wahrscheinlich nicht die biologische Rolle, die HER2 hat.

Erstaunlich war aber, dass wir mit Patritumab deruxtecan eben auch Aktivität bei Patient:innen beobachten konnten, die schon mit einem ADC vortherapiert waren. Diesen spannenden Aspekt wollen wir in zukünftigen Studien weiterverfolgen.

Wie sind die unerwünschten Ereignisse des ADC einzuordnen?

M. Preusser: Es gab Nebenwirkungen, allerdings keine neuen oder unbekannten. Das Sicherheitsprofil hat dem entsprochen, das wir schon von anderen Studien mit diesem Medikament kennen. Auch intrakranial kam es nicht zu zuvor noch nicht gesehenen Ereignissen.

Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher gab es in ungefähr einem Drittel der Fälle, zwischen 30 und 40 Prozent in den unterschiedlichen Kohorten. Damit handelt es sich um eine relevante Toxizität des ADC, die jedoch in vielen Fällen auch gut zu managen war. Es gab keinen einzigen Todesfall, der auf Patritumab deruxtecan zurückzuführen war. Das war wichtig zu sehen.

Was versprechen Sie sich in Zukunft von Patritumab deruxtecan?

M. Preusser: Es laufen noch große Studien – das Medikament hat sicher Potenzial. Diese weiteren Studien werden zeigen, wo man Patritumab deruxtecan klinisch einordnen kann und ob es überhaupt zu einer Registrierung kommt, denn momentan ist es nicht zugelassen. Neben den bereits laufenden Studien sind auch noch weitere geplant.

Was mich besonders interessiert ist, ob das Medikament bei bestimmten molekularen Tumor-Subtypen weiterentwickelt werden kann. Die Wirksamkeit beim tripelnegativen Mammakarzinom ist sicher ein Hinweis darauf, und das ist auch eine Entität, bei der wir dringend bessere Therapieformen brauchen. Eine interessante Studienkohorte wären hierbei Patient:innen, die mit ADC vortherapiert und progredient sind. Eine solche ADC-Rechallenge könnte spannende Ergebnisse bringen.

Beim Lungenkarzinom ginge es auch wieder um diejenigen Patient:innen, die keine Treibermutation aufweisen. Da könnten wir wertvolle Informationen zusätzlich zu den schon stattfindenden Entwicklungen beim Lungenkrebs mit EGFR-Mutation gewinnen.

Gibt es Hinweise, dass das molekulare Profiling eine Rolle spielen wird?

M. Preusser: In TUXEDO-3 hat die HER3-Expression keinen klaren Zusammenhang mit molekularem Profiling gezeigt. In explorativen Analysen zum Ansprechen auf HER3 konnten wir leider keinen starken Biomarker nachweisen. Das deckt sich auch mit den Erfahrungen aus anderen Studien. Was der beste prädiktive Faktor wäre, ist eine ungelöste Frage.

Wie schätzen Sie den möglichen Einsatz von Patritumab deruxtecan in Österreich ab?

M. Preusser: Möglicherweise könnte das ADC in den nächsten Jahren in Österreich zum Einsatz kommen. Hierbei kommt es jedoch sehr auf die Ergebnisse der laufenden Studien an, die derzeit noch nicht abzuschätzen sind. Patritumab deruxtecan ist ein vielversprechendes Medikament, aber ob es zur Zulassung und damit zum klinischen Einsatz kommen wird, ist nicht vorauszusagen.

Wie beurteilen Sie insgesamt die Lage der medikamentösen Therapie von Hirnmetastasen?

M. Preusser: Es gibt bei Hirnmetastasen neben ADC auch andere Medikamente, die wirksam sind, wie zum Beispiel Immuncheckpoint-Inhibitoren beim Melanom oder Lungenkarzinom oder Tyrosinkinase-Inhibitoren.

Bei den ADC gibt es neben Trastuzumab deruxtecan und Patritumab deruxtecan auch Potenzial für Datopotamab deruxtecan, Dato-DXd, das wir ebenfalls in TUXEDO-Studien untersuchen, sowohl beim Lungen- als auch beim Mammakarzinom.

Es stimmt optimistisch, wie viel sich inzwischen bei der medikamentösen Therapie von Hirnmetastasen tut, denn früher gab es dazu nur sehr wenige Studien. Inzwischen haben wir ein schönes Portfolio.

Literatur: