Komorbiditäten bei atopischer Dermatitis

Atopische Dermatitis (AD) ist häufig mit atopischen und nicht atopischen Komorbiditäten assoziiert. Das Auftreten von Begleiterkrankungen bzw. das Risiko dafür kann in vielerlei Hinsicht das Management von Patienten mit AD beeinflussen – nicht zuletzt die Entscheidung für oder gegen bestimmte medikamentöse Therapien.

Atopische Komorbiditäten

„Asthma, Nahrungsmittelallergien, Rhinitis und auch Augenerkrankungen treten bei AD-Patienten mindestens drei- bis viermal häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung“, erklärte Prof. Delphine Staumont-Sallé, Lille, zu Beginn ihres Vortrags. Rhinitis und Asthma kommen bei etwa 50% der erwachsenen Patienten kombiniert vor, die Mechanismen können allergisch, IgE-vermittelt oder nicht allergisch sein. Ca. 25% der erwachsenen Patienten sind von Nahrungsmittelallergien betroffen, Kinder noch häufiger. „Hüten Sie sich vor Überdiagnosen, denn der Nachweis spezifischer IgE gegen Allergene im Serum bedeutet nicht zwangsläufig, dass der Patient allergisch ist“, so Staumont-Sallé.

Risikofaktoren für die Entwicklung von atopischen Komorbiditäten sind schwere Ausprägung der AD, ein frühes Erkrankungsalter, eine familiäre atopische Vorbelastung, eine Polysensibilisierung gegenüber verschiedenen Allergenen, eine Filaggrin-Mutation und ein urbaner Lebensraum. Staumont-Sallé: „In den im Juni 2025 veröffentlichten französischen Leitlinien zur Behandlung von AD empfehlen wir daher, bei Patienten mit Risikofaktoren gezielt nach atopischen Komorbiditäten zu suchen, da sie einen Einfluss auf den Schweregrad der AD, die Krankheitslast und nicht zuletzt auf die Therapiewahl haben.“¹

Der atopische Marsch

Der „atopische Marsch“ ist das Konzept einer typischen Abfolge von allergischen Krankheiten, beginnend mit atopischer Dermatitis im Säuglingsalter. Obwohl der atopische Marsch durch eine Barrierestörung der Haut bei atopischer Dermatitis begünstigt wird, die eine Sensibilisierung erleichtert, wird das Konzept zunehmend kontrovers diskutiert, da nicht alle Betroffenen diesen Verlauf zeigen und die zugrunde liegenden immunologischen Prozesse sehr komplex sind. „Nach dieser Hypothese beginnt alles mit der Haut, mit AD, gefolgt von einer raschen Entwicklung einer Nahrungsmittelallergie, dann Asthma und später Rhinitis“, so Staumont-Sallé. „Aber wie wir heute wissen, sind zahlreiche andere Szenarien möglich, darunter auch atopische Dermatitis allein.“ Tatsächlich würden diese vier Schritte des klassischen atopischen Marsches laut Staumont-Sallé nur eine kleine Untergruppe der AD-Patienten betreffen: „Etwa 7% oder vielleicht sogar weniger.“

Atopische Augenerkrankungen

Bei den atopischen Augenerkrankungen handelt es sich meist um Konjunktivitiden, die mit einer Keratitis einhergehen können. Auch die Blepharitis ist mit rund 22% häufig, sie tritt oft in Verbindung mit trockenen Augen und seltener mit Keratokonus auf, der durch sehr starken Juckreiz hervorgerufen wird.²

Therapeutische Optionen

Dupilumab sei nicht die einzige Option bei AD in Verbindung mit Asthma bzw. Rhinitis, sofern die Atemwegserkrankungen nicht schwer ausgeprägt sind respektive durch topische bzw. inhalative Therapien sehr gut kontrolliert werden können und keine Biologika erfordern. Staumont-Sallé: „Sie können auch andere Th2-gerichtete Biologika wie Tralokinumab oder Lebrikizumab verwenden.“ Dabei gelte es zu beachten, dass Biologika, die auf Th2-Zytokine abzielen, entzündliche Nebenwirkungen am Auge hervorrufen können. Allerdings sind diese Biologika bei bereits bestehender atopischer Keratokonjunktivitis nicht kontraindiziert.

Nicht atopische Komorbiditäten

Psychische Erkrankungen

Die Auswirkungen von AD auf die psychische Gesundheit können erheblich sein, das Risiko für psychiatrische Erkrankungen wie Angststörungen und Depressionen bzw. Suizid ist zwei- bis vierfach erhöht (Abb.1).²„Sie stehen in direktem Zusammenhang mit dem Schweregrad der AD und können durch eine wirksame Behandlung der AD reduziert werden“, so Staumont-Sallé. „Bei jungen Patienten sollten Sie auch an Aufmerksamkeitsdefizit-, Hyperaktivitäts- und Autismus-Spektrum-Störungen denken.“ Die Zusammenhänge von AD und psychiatrischen Störungen sind komplex: „Es spielen mehrere Faktoren eine Rolle, darunter Schlafstörungen, soziale Stigmatisierung, aber möglicherweise auch Faktoren aus genetischer und immunologischer Sicht, gemeinsame Faktoren der Komorbiditäten.“ Auch in diesem Kontext beeinflussen diese genannten Faktoren die Therapiewahl, insbesondere bei einer systemischen Behandlung.³

Infektionskrankheiten

„Mit Infektionen als Begleiterkrankung sind Dermatologen bestens vertraut. Daher sollte bekannt sein, dass Patienten mit AD anfällig für bakterielle Infektionen sind, insbesondere mit Staphylococcus aureus, sowie für Hautinfektionen durch verschiedene Viren, v.a. durch Herpesviren“, so Staumont-Sallé. In den meisten Fällen sinkt das Risiko einer Hautinfektion, wenn die AD-Therapie gut eingestellt ist, selbst mit einer topischen oder systemischen immunsuppressiven Behandlung, so Staumont-Sallé: „Wenn Sie die Hautbarriere wiederherstellen, stellen Sie auch die Abwehrkraft gegen Krankheitserreger wieder her.“ Allerdings zeigen Daten aus dem niederländischen Patientenregister, dass das Risiko für Herpesviren-Infektionen in der Gruppe der mit JAK-Inhibitoren behandelten Patienten höher bleibt als in jener der mit Biologika behandelten Patienten, weshalb die Expertin ergänzte: „Vergessen Sie die Impfung gegen Herpes zoster nicht.“⁴

Immunvermittelte entzündliche Erkrankungen

„An erster Stelle der immunvermittelten inflammatorischen Erkrankungen steht die Alopecia areata“, erklärte Staumont-Sallé. Das Risiko für Alopecia areata ist bei AD-Patienten zehnmal höher als in der Allgemeinbevölkerung.^2,5 Zudem verläuft Alopecia areata bei AD und Filaggrin-Mutation tendenziell schwerer. Staumont-Sallé: „Dies ist eine häufige Indikation für JAK-Inhibitoren, mit denen Sie sozusagen zwei Fliegen mit einer Klappe schlagen können.“ Bei Dupilumab ist die Wirkung umstritten: „Es gibt einige Fälle von Alopecia areata bei Patienten, die wegen AD mit Dupilumab behandelt werden, und umgekehrt Fälle, in denen sich die Alopecia areata bei AD-Patienten verbessert hat.“⁶ Die Inzidenz von Vitiligo ist bei Patienten mit AD etwa viermal so häufig. Auch sie ist eine häufige Indikation für die Therapie mit JAK-Inhibitoren: „Es gibt auch hier Fälle von Vitiligo, die in Zusammenhang mit einer Dupilumab-Therapie induziert wurden bzw. sich verschlimmert haben.“⁷

Zu den weiteren Immunerkrankungen, die mit AD assoziiert sind, zählen rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn, Zöliakie und auch einige entzündliche Hauterkrankungen wie chronische Urtikaria, Prurigo nodularis, chronisches Ekzem, Kontaktdermatitis und auch Psoriasis.⁸ Auch hier sei es wichtig, diese assoziierten Immunerkrankungen in Hinblick auf die Therapieoptionen zu erkennen, so Staumont-Sallé: „Einige JAK-Inhibitoren wie u.a. Dupilumab haben Zulassungen für mehrere Immunerkrankungen, was die Behandlung erleichtert.“

Osteopenie und Osteoporose

Aktuelle Studiendaten legen laut Staumont-Sallé einen Zusammenhang mit muskuloskelettalen Erkrankungen, v.a. Osteoporose, Osteopenie und Knochenbrüchen, nahe. Es könnte sich um einen indirekten Zusammenhang aufgrund verschiedener Risikofaktoren handeln. Auch hier sind wieder die kombinierten Faktoren zu nennen wie körperliche Inaktivität bei sehr schwerer AD, Tabakkonsum, der bei AD-Patienten häufiger auftritt, Vitamin-D-Mangel, systemische Entzündungen und auch Therapeutika, insbesondere orale Kortikosteroide, die jedoch nicht für eine Langzeittherapie empfohlen werden, aber möglicherweise auch sehr hohe Dosierungen von topischen Kortikosteroiden. Die französischen Empfehlungen schlagen daher vor, AD-Patienten auf Knochenmineralisierungsstörungen zu untersuchen.²

Herz-Kreislauf- und Stoffwechsel-Erkrankungen

„Sind unsere Patienten mit AD ähnlich anfällig für Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie jene mit Psoriasis? Vielleicht ja, vielleicht nein, das wird noch diskutiert“, erklärte Staumont-Sallé. Das hänge stark von der untersuchten Population und von der Methodik der Studien ab.⁹ Metaanalysen, Kohortenstudien bzw. Registerdaten würden in diesem Zusammenhang auf unterschiedliche Ergebnisse kommen: „Es gibt ein leicht erhöhtes Risiko bei AD-Patienten in einer britischen Kohorte bezüglich Bluthochdruck, Atherosklerose, MACE, Myokardinfarkt, Schlaganfall – mit einer Korrelation zum Schweregrad der AD.“¹⁰

Im Gegensatz zur Psoriasis gebe es keinen Zusammenhang von AD mit Typ-2-Diabetes, allerdings mit Adipositas – jedoch nur in amerikanischen und asiatischen Populationen und nicht in Europa, so Staumont-Sallé: „Diesbezüglich können mehrere Faktoren eine Rolle spielen, darunter Bewegungsmangel, Tabakkonsum, systemische Entzündungen sowie Therapien mit Kortikosteroiden und Cyclosporin. Und auch hier wird die Wahl der AD-Behandlung bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Risikofaktoren beeinflusst.“ Ciclosporin und gemäß der Empfehlung des Sicherheitsausschusses der Europäischen Arzneimittelagentur (PRAC) auch JAK-Inhibitoren sollten bei CVD-Risiko vermieden werden; falls eine Therapie unumgänglich ist, sollte die Dosis reduziert werden.¹¹

Bezüglich venöser Thromboembolien ist der Zusammenhang mit AD noch umstritten. „Bei AD ist das Risiko jedenfalls geringer als bei rheumatoider Arthritis und entzündlichen Darmerkrankungen“, so Staumont-Sallé. Zwei Metaanalysen zeigen ein geringes oder sogar kein Risiko für tiefe Venenthrombosen (TVT) bei Patienten mit AD.^9,12 Auch hier gilt: Bei einer Anamnese, die auf venöse thromboembolische Erkrankungen oder Risikofaktoren hinweist, sollte man die Empfehlungen des PRAC befolgen und JAK-Inhibitoren vermeiden bzw. die Dosis reduzieren. Mittlerweile liegen dazu auch „beruhigende“ Daten vor: In einer Metaanalyse und in einer Fall-Kontroll-Studie konnte kein erhöhtes Risiko für TVT bei AD-Patienten nachgewiesen werden, die JAK-Hemmer erhielten.^12,13

Malignome

Das 1,3- bis 1,4-fach erhöhte Risiko für kutane Karzinome bei Patienten mit AD kann auf eine Anomalie der Hautbarriere bzw. den Mangel an Filaggrin und Urocaninsäure als UV-Schutz zurückgeführt werden. Und natürlich könnten Behandlungen wie Phototherapie, Ciclosporin und andere Immunsuppressiva eine Erhöhung dieses Risikos bewirken. Auch hier wies Staumont-Sallé auf die Auswirkungen dieser Erkenntnisse in der täglichen Praxis hin: „Sie sollten Methotrexat, Cyclosporin und JAK-Inhibitoren bei Patienten mit einer Vorgeschichte bzw. Risikofaktoren für Hautkrebs vermeiden, gemäß der Empfehlung des PRAC. In den französischen Leitlinien empfehlen wir zudem eine regelmäßige Vorsorgeuntersuchung auf Hautkrebs bei Patienten mit atopischer Dermatitis, insbesondere wenn sie einen oder mehrere Risikofaktoren aufweisen, darunter Phototherapie und immunsuppressive Behandlung.“

Ebenso besteht bei AD ein leicht erhöhtes Risiko für Lymphome, wobei die pathophysiologischen Mechanismen nicht geklärt sind. Bei der Diagnose eines kutanen T-Zell-Lymphoms (CTCL) sollte man besonders gründlich sein: „Wir empfehlen, bei Verdacht auf Mycosis fungoides/Sézary-Syndrom eine Biopsie durchzuführen, insbesondere in Zusammenhang mit spät auftretender AD ohne persönliche Vorgeschichte von Atopie und bei atypischen klinischen Merkmalen.“

Wie Prof. Dr. Patrick Brunner, New York, in seinem vorhergehenden EADV-Kongress-Vortrag erklärte, liegen mehrere Berichte über CTCL-Diagnosen bei AD-Patienten vor, die mit Dupilumab behandelt wurden.^14,15 Allerdings müsse man diese Assoziation laut Brunner mit Vorsicht betrachten: „Denn viele dieser Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden oder auf eine Therapie mit Dupilumab nicht ansprachen und dann mit kutanem T-Zell-Lymphom diagnostiziert wurden, entwickelten das Lymphom nicht unbedingt während der Behandlung.“ Brunner ging davon aus, dass etliche dieser Patienten wegen der Verwechslungsmöglichkeit ursprünglich eine falsche AD-Diagnose und deshalb Dupilumab erhalten hatten und erst später korrekt mit CTCL diagnostiziert wurden.¹⁶ In seinem Vortrag „AD/CTCL: How to tell the two apart?“ ging Brunner konkret auf diese Problematik ein.¹⁷ „Es wird empfohlen, bei Auftreten atypischer Läsionen oder Veränderungen der Hautläsionen während der Dupilumab-Therapie eine Biopsie mit T-Zell-Klonalitätsanalyse durchzuführen“, so Staumont-Sallé.

Zusammenfassung

Abschließend betonte Staumont-Sallé, dass AD eine systemische Erkrankung ist: „Die Herausforderung besteht darin, atopische und nicht atopische Komorbiditäten bei Patienten frühzeitig und mit einem multidisziplinären Ansatz zu identifizieren, weil Komorbiditäten den Schweregrad und damit die Krankheitslast erhöhen. Komorbiditäten sind zudem ein wichtiger Faktor für die Charakterisierung des Phänotyps. Sie müssen bei der Wahl der Behandlung berücksichtigt werden, da einige Komorbiditäten die Therapie mit Small Molecules beeinflussen“, so Staumont-Sallé. Daher müssten Strategien zum Screening auf Komorbiditäten definiert werden, um AD-Patienten mit einem erhöhten Risiko anhand von Biomarkern zu identifizieren. Zudem warte man auf weitere Studien zum Einfluss der Komorbiditäten auf die Progression der AD und zu deren Management in Hinblick auf „Disease modifying“-Therapien.

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Literatur: