Management HHV-8-assoziierter Erkrankungen bei HIV

Das humane Herpesvirus 8 (HHV-8), auch Kaposi-Sarkom-Herpesvirus (KSHV), ist bei HIV nicht nur mit dem Kaposi-Sarkom (KS), sondern auch mit dem multizentrischen Morbus Castleman (MCD), dem primären Effusionslymphom (PEL) und dem KSHV-assoziierten inflammatorischen Zytokin-Syndrom (KICS) assoziiert. Diagnostik und Therapie erfordern eine enge Zusammenarbeit zwischen Infektiologie, Hämatologie/Onkologie, Pathologie und bei schweren Verläufen Intensivmedizin.

Epidemiologie und Pathophysiologie

Das humane Herpesvirus 8 (HHV-8) gehört zur Unterfamilie der Gammaherpesvirinae und etabliert nach Primärinfektion eine lebenslange Latenz, vor allem in B-Lymphozyten. In der Latenz ist die virale Genexpression stark eingeschränkt; ein zentrales Protein ist LANA, das die Erhaltung des viralen Episoms und damit virale Persistenz und Onkogenese unterstützt. Für inflammatorische Manifestationen ist die lytische Reaktivierung entscheidend. In dieser Phase kommt es zur aktiven Virusreplikation und zur Expression viraler Effektoren wie vIL-6, das proliferative und proinflammatorische Signalwege aktiviert und wesentlich zur B-Zell-Proliferation sowie zu systemischer Hyperinflammation beim HHV-8-assoziierten Morbus Castleman (MCD) beiträgt. Unter HIV fördern Immundysfunktion, proinflammatorische Zytokinsignale und vermutlich HIV-spezifische Faktoren die Reaktivierung von HHV-8. Auch iatrogene Immunsuppression, etwa nach Organtransplantation, sowie Immunoseneszenz können HHV-8-assoziierte Erkrankungen begünstigen.^1,2

Die Seroprävalenz variiert geografisch deutlich. In Nordamerika ist sie niedrig (<10%), in mediterranen Regionen höher und in Teilen Subsahara-Afrikas sehr hoch (regional bis zu 90%).³ Bei Männern, die Sex mit Männern haben (MSM) und mit HIV leben, werden besonders hohe Seroprävalenzen auch außerhalb Afrikas (bis zu 68%) beschrieben.⁴ Die Transmission erfolgt überwiegend über Speichel, zusätzlich sexuell sowie iatrogen, etwa im Rahmen serodiskordanter Organtransplantationen. Während die Inzidenz des HIV-assoziierten Kaposi-Sarkoms (KS) unter wirksamer antiretroviraler Therapie (ART) zurückgegangen ist, wird MCD heute häufiger diagnostiziert. Hierzu tragen verbesserte Diagnostik, längere Überlebenszeiten und höhere klinische Awareness bei.^5,6

Klinisches Spektrum

Die wichtigsten HHV-8-assoziierten Entitäten (Abb.1) sind KS, MCD, das primäre Effusionslymphom (PEL) und das KSHV-assoziierte inflammatorische Zytokin-Syndrom (KICS). Diese Erkrankungen sind nicht strikt getrennt, sondern können gleichzeitig auftreten. Fieber, Zytopenien, Organomegalie, generalisierte Lymphadenopathie oder eine unerwartet hohe Entzündungsaktivität passen nicht zu einem rein kutanen KS und sollten an MCD, KICS oder PEL denken lassen. Umgekehrt darf bei MCD oder KICS ein gleichzeitig vorliegendes KS nicht übersehen werden, weil dies therapeutische Konsequenzen hat, insbesondere vor Rituximab oder einer Immuncheckpoint-basierten Therapie.⁷

Kaposi-Sarkom

Das KS ist die häufigste HHV-8-assoziierte Erkrankung. Es werden ein klassisches, endemisches, iatrogenes und epidemisches, HIV-assoziiertes KS unterschieden. Zusätzlich wurde in den letzten Jahren ein KS bei HIV-negativen MSM als fünfte Gruppe beschrieben. Für das praktische Management ist oft entscheidender, ob das KS unter relevanter Immunsuppression auftritt, da dann extrakutaner und disseminierter Befall wahrscheinlicher sind.^8,9

Die histologische Sicherung ist obligat. Typische Befunde sind spindelzellige Proliferationen, angiomatöse Spalträume und der immunhistochemische Nachweis von Latenz-assoziiertem nukleärem Antigen (LANA). Die Initialdiagnostik sollte symptomorientiert erfolgen: Obligat ist die vollständige Inspektion von Haut und Schleimhäuten. Bei pulmonaler Symptomatik ist thorakale Schnittbildgebung, bei gastrointestinalen Symptomen oder ungeklärter Anämie eine endoskopische Abklärung indiziert. Eine HHV-8-Serologie hat beim gesicherten KS keinen klinischen Mehrwert. Die quantitative HHV-8-PCR ist kein Routinetest, kann aber bei Fieber, Zytopenien, Organomegalie oder generalisierter Lymphadenopathie Hinweise auf eine begleitende inflammatorische HHV-8-Erkrankung geben.^7,9

Therapeutisch ist eine wirksame ART die Grundlage. Bei kleinen, rein kutanen Läsionen ohne funktionell relevante Schleimhautbeteiligung oder Hinweis auf extrakutanen Befall kann zunächst beobachtend vorgegangen werden. Bei fehlender Regression oder bei ausgedehnten mukosalen, ödematösen Manifestationen oder viszeralem Befall ist eine systemische Therapie indiziert. Standard der Erstlinie ist liposomales Doxorubicin. Vor Therapiebeginn sollte wegen potenzieller Kardiotoxizität eine Echokardiografie erfolgen. Paclitaxel ist eine wirksame Alternative, jedoch meist toxischer. Lokale Verfahren wie Exzision, Kryotherapie oder Radiotherapie sind bei wenigen, kleinen und anatomisch gut zugänglichen Läsionen sinnvoll. Bei refraktären Verläufen gewinnen immunmodulatorische Ansätze an Bedeutung; vor dem Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren sollte jedoch eine HHV-8-assoziierte inflammatorische Erkrankung, insbesondere MCD, sorgfältig ausgeschlossen werden.^9,10

HHV-8-positiver multizentrischer Morbus Castleman (MCD)

Der HHV-8-positive multizentrische Morbus Castleman ist eine plasmablastische lymphoproliferative Erkrankung mit ausgeprägter Zytokinfreisetzung, insbesondere über virales und humanes IL-6. Klinisch präsentiert sich die Erkrankung mit Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, generalisierter Lymphadenopathie und häufig Hepatosplenomegalie. Laborchemisch finden sich oft Anämie, Thrombozytopenie, Hypoalbuminämie, hohe Entzündungsparameter und eine sehr hohe HHV-8-Viruslast. Das klinische Spektrum reicht von wenig spezifischen Episoden mit subfebrilen Temperaturen und fluktuierenden Lymphknotenschwellungen bis zu fulminanten Verläufen mit Schockbild, Multiorganversagen oder hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH), einem hyperinflammatorischen Krankheitsbild, das häufig mit einer Sepsis verwechselt wird und mit einer ausgeprägten Hyperferritinämie einhergeht.^11,12

Entscheidend ist die rasche Diagnosesicherung durch Lymphknotenbiopsie oder -exzision, Knochenmark- oder Organbiopsien sowie eine quantitative HHV-8-PCR. Der Pathologie muss der klinische Verdacht explizit mitgeteilt werden. Therapeutisch erfolgt das Vorgehen risikoadaptiert (Abb.2). Zentral ist Rituximab, das ein bestehendes KS aggravieren kann und deshalb im Gesamtkontext bewertet werden muss. Bei stabilem Verlauf ohne Organversagen ist eine Rituximab-Monotherapie oft ausreichend. Bei schwerem Verlauf, hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH), Endorganschädigung oder rascher Progredienz sollte frühzeitig mit Etoposid kombiniert werden. Dieses Rituximab-basierte Vorgehen hat die Prognose deutlich verbessert; auch Rezidive sprechen häufig erneut gut an.^12,13

Primäres Effusionslymphom

Das primäre Effusionslymphom ist ein seltenes, aber hochaggressives HHV-8-assoziiertes Non-Hodgkin-Lymphom. Typischerweise manifestiert es sich durch maligne Ergüsse in Körperhöhlen; beschrieben ist auch eine extrakavitäre beziehungsweise nodale Variante ohne Ergussbildung. Überlappungen mit KS und MCD sind häufig. Ein einheitlicher Therapiestandard existiertbislang nicht. In publizierten Kohorten werden die günstigsten Ergebnisse meist mit „dose-adjusted“ EPOCH berichtet, die Prognose bleibt jedoch ungünstig. Eine konsequente ART verbessert die onkologische Behandelbarkeit und das Outcome.^14,15

KSHV-assoziiertes inflammatorisches Zytokin-Syndrom

KICS ist durch hohe HHV-8-Virämie, ausgeprägte IL-6- und IL-10-vermittelte Inflammation sowie ein oft schweres systemisches Krankheitsbild mit Fieber, Anämie, Koagulopathie und Organfunktionsstörungen gekennzeichnet. Häufig liegt gleichzeitig ein aktives KS vor. Die Diagnose bleibt eine Ausschlussdiagnose und setzt voraus, dass MCD und PEL sorgfältig ausgeschlossen werden. Aktuell wird diskutiert, ob es sich beim KICS tatsächlich um eine eigene Krankheitsentität handelt oder ob es sich um einen MCD handelt, der erst durch innovative Techniken diagnostiziert werden kann. In der klinischen Praxis wird bei plausibler Konstellation häufig analog zu einem HHV-8-assoziierten hyperinflammatorischen MCD-Spektrum behandelt.^14,16,17

Aktuelle Entwicklungen und Ausblick

HHV-8-assoziierte Erkrankungen bleiben auch bei gut behandelter HIV-Infektion relevant. Für KS werden immunonkologische Strategien weiterentwickelt. Beim MCD werden Tumorbiologie und weniger invasive diagnostische Ansätze besser verstanden. Beim PEL werden prognostische Scores entwickelt und neue Therapieoptionen in Kohortenstudien untersucht. Parallel gewinnen Präventionsstrategien an Bedeutung, etwa im Transplantationskontext zur Vermeidung serodiskordanter HHV-8-Übertragungen.

Literatur: