Einheitliches Vorgehen oder individuelle Strategien?

Die Behandlung des neu diagnostizierten multiplen Myeloms (NDMM) hat sich mit der Entwicklung neuer Medikamente stark verändert, vor allem durch hochwirksame Kombinationen, die einen oder mehrere dieser Wirkstoffe enthalten. Dabei liegt der Fokus der Erstlinientherapie nach wie vor auf einer raschen Krankheits- und Symptomkontrolle bei möglichst geringer Toxizität sowie der Senkung der Mortalität. Die Wahl des Therapieregimes hängt ab vom Krankheitsrisiko und der Fähigkeit der Patient:innen, die Therapie zu tolerieren.¹

Während ein steigendes Krankheitsrisiko nach einer Therapieintensivierung verlangt, etwa durch Vierfachkombinationen und autologe Stammzelltransplantation (ASZT), erfordert eine zunehmende Gebrechlichkeit der Betroffenen eine weniger intensive Behandlung und die selektive Anwendung von Zwei- oder Dreifachkombinationen. Diese Faktoren bestimmen auch die nachfolgende Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie.¹

Für eine Transplantation geeignete Patient:innen

Die EHA-Guideline von 2021 empfahl bei NDMM eine Induktion mit Bortezomib/Lenalidomid/Dexamethason (VRd) oder Daratumumab/Vd plus Thalidomid (Dara-VTd), gefolgt von ein bis zwei Zyklen Hochdosis-Melphalan (HD-MEL; 200mg/m²) und ASZT sowie eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid. Aufgrund der Resultate großer Studien lautet die Empfehlung von 2025 für die Induktion Daratumumab oder Isatuximab plus VRd (DaraVRd, IsaVRd). Ist Lenalidomid in der Erstlinie nicht verfügbar, so ist DaraVTd eine weitere valide Option. Neuer Standard für die Erhaltungsphase ist die duale Therapie mit Daratumumab plus Lenalidomid.²

Hochrisiko-MM (HRMM)

In der klinischen Praxis basiert die Klassifizierung des HRMM derzeit auf dem R-ISS (Revised International Staging System). Es stratifiziert die Patient:innen anhand von Serum-Biomarkern und Chromosomenveränderungen. In den vergangenen Jahren fand sich zunehmend Evidenz für zusätzliche klinische, biologische und molekulare/genomische Prognosefaktoren. Die International Myeloma Society und die International Myeloma Working Group haben daher 2025 ein Konsensuspapier³ verfasst, in dem ein Consensus Genomic Staging (CGS) empfohlen wird, das auf dem Vorliegen mindestens einer der folgenden Aberrationen beruht:

• del(17p), mit einem Cut-off von >20% klonaler Fraktion, und/oder inaktivierender TP53-Mutation

• IgH-Translokation, inkl. t(4;14), t(14;16) oder t(14;20) mit amp1q und/oder del(1p32)

• monoallelischer del(1p32) mit amp1q oder biallelischer del(1p32)

• Beta2-Mikroglobulin ≥5,5mg/l bei normalem Kreatinin (<1,2mg/dl)

Dabei dürfen die klinischen Risikofaktoren nicht vergessen werden, unter anderem hohe Tumorlast, extramedullärer Befall, eingeschränkte Nierenfunktion, Komorbiditäten, allgemeine Gebrechlichkeit.

Aktuelle Studiendaten

GMMG-CONCEPT

Die prospektive, multizentrische Phase-II-Studie CONCEPT umfasste zwei Arme entsprechend der Transplantationseignung (TE: n=219; TNE: n=26). Eingeschlossen waren Patient:innen mit neu diagnostiziertem HRMM, definiert als ≥1 zytogenetische Hochrisikoaberration („high risk cytogenetic aberration“, HRCA) – del(17p), t(4;14), t(14;16), ≥3Kopien 1q21 – und ISS-Stadium II/III. TE-Patient:innen (Arm A) erhielten eine Induktion (sechs Zyklen) mit Isatuximab, Carfilzomib und Rd (IsaKRd), eine Intensivierung mit HD-MEL+ASZT, vier Zyklen IsaKRd-Konsolidierung und 26 Zyklen IsaKR-Erhaltungstherapie. TNE-Patient:innen (Arm B) bekamen insgesamt zwölf Zyklen IsaKRd und ebenfalls 26 Zyklen IsaKR-Erhaltung. Primärer Endpunkt war die Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) am Ende der Konsolidierung, bestimmt mittels Next-Generation-Flow (NGF, Sensitivität <10^–5); zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).^4,5

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einer MRD-Negativitätsrate nach Ende der Konsolidierung von 74,8% im TE-Arm und 54,2% im TNE-Arm. Weitere Analysen bestätigten den Nutzen in verschiedenen Subgruppen mit HRCA. Die MRD-Negativität blieb in Arm A bei 67,1%, in Arm B bei 53,8% der Patient:innen über ein Jahr erhalten.^4,5

PERSEUS: 17-Jahres-PFS-Projektion

Die Phase-III-Studie PERSEUS mit 709 TE-Patient:innen mit NDMM hatte gezeigt, dass die Zugabe von Daratumumab zur VRd-Induktion und -Konsolidierung sowie zur Erhaltungstherapie mit Lenalidomid einen signifikanten PFS-Vorteil bringt: Bei einem medianen Follow-up von 47,5 Monaten lag die PFS-Rate in der DaraVRd-Gruppe bei 84,3% (vs. VRd 67,7%; p<0,001).⁶ Dieselbe Arbeitsgruppe stellte beim European Myeloma Network Meeting 2025 eine Extrapolation der PFS-Daten der „Intention to treat“(ITT)-Population aus der PERSEUS-Studie vor. Sie benutzten dazu ein mathematisches Modell mit sieben parametrischen Verteilungen. Dabei zeigte die Exponentialverteilung („best fit“) geschätzte PFS-Werte von rund 17 Jahren für DaraVRd versus 87 Monate (7,3 Jahre) für VRd.⁷ In der klinischen Praxis dürfte das PFS allerdings kürzer ausfallen.

MRD-adaptierte Therapie

MASTER-Studie

In der multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie MASTER wurde während oder nach jeder Therapiephase die MRD mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) bestimmt. Das weitere Vorgehen richtete sich danach, ob eine MRD-Negativität (<10^–5) erreicht wurde. Von den 123 Patient:innen mit NDMM wiesen 53 (43%) keine HRCA auf, 46 (37%) hatten eine und 24 (20%) zwei oder mehr HRCA. Alle Teilnehmer:innen erhielten eine Induktion mit DaraKRd, gefolgt von einer ASZT und bis zu zwei Phasen Konsolidierung mit DaraKRd. Primärer Endpunkt war das Erreichen der MRD-Negativität; zu den sekundären Endpunkten gehörte das PFS. Bei Patient:innen, die während oder nach zwei aufeinanderfolgenden Phasen MRD-negativ waren, wurde die Therapie beendet und ein MRD-Monitoring (MRD-SURE) gestartet. Bei Patient:innen, die keine MRD-Negativität erreichten, wurde die Therapie planmäßig mit Konsolidierung und Lenalidomid-Erhaltung fortgesetzt.⁸

Das mediane Follow-up betrug 42,2 Monate. MRD-Negativität erzielten 81% der Teilnehmenden, 71% konnten in MRD-SURE überführt werden. Über alle Patient:innen hinweg lag die 36-Monats-PFS-Rate bei 88%, wobei sie im Einzelnen von der Anzahl der HRCA abhing.⁸ Für MM-Patient:innen mit zwei oder mehr HRCA ist dieses Konzept daher nicht zu empfehlen.

MIDAS-Studie

In eine ähnliche Richtung ging die 2025 beim ASCO präsentierte MIDAS-Studie. Primärer Endpunkt war eine MRD-Negativität (Sensitivität 10^–6) vor Beginn der Erhaltungstherapie. Eingeschlossen waren TE-Patient:innen, die die Induktionstherapie mit IsaKRd abgeschlossen hatten. Diejenigen, die zu diesem Zeitpunkt MRD-negativ waren, wurden randomisiert und bekamen entweder eine ASZT, gefolgt von IsaKRd oder wurden mit IsaKRd weiterbehandelt. Beide Gruppen erhielten anschließend eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie über drei Jahre. MRD-positive Patient:innen wurden ebenfalls in zwei Gruppen randomisiert. Eine Gruppe wurde mit ASZT plus IsaKRd behandelt, die andere mit einer Tandem-ASZT. Die Erhaltungstherapie für beide Gruppen bestand aus Isa-Iberdomid über drei Jahre.⁹

Bei einem medianen Follow-up von 16 Monaten zeigte sich hinsichtlich des primären Endpunkts in der MRD-negativen Gruppe kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen. Die ASZT brachte keinen Vorteil gegenüber der IsaKRd-Therapie. Und auch bei den MRD-positiven Patient:innen gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Single- und Tandem-ASZT (Abb.1).⁹ Allerdings ist die Nachbeobachtungszeit noch recht kurz und es bedeutet auch noch nicht, dass die ASZT bei MRD-Negativität nach Induktion überflüssig geworden ist. Bei Patient:innen, deren Transplantationseignung grenzwertig ist oder die trotz Komplikationen gut auf die Induktion ansprechen, kann man jedoch bei MRD <10^–5 erwägen, auf die Transplantation zu verzichten.

Abb. 1:MIDAS: MRD-Negativität vor der Erhaltungstherapie (mod. nach Perrot A, 2025)⁹

Maßgeschneiderte Supportivtherapie

Seit mehr als 50 Jahren ist Dexamethason ein Eckpfeiler der MM-Therapie. Während randomisierte Studien gezeigt haben, dass einmal wöchentlich verabreichtes Dexamethason im Rahmen von Zweifachtherapien bei rezidiviertem/refraktärem MM einen Mehrwert bietet, ist dies bei Drei- und Vierfachtherapien ungewiss.¹⁰ Eine wöchentliche Dexamethason-Dosis von etwa 40mg wird dennoch oft über Monate oder Jahre fortgesetzt, obwohl sich die Hinweise mehren, dass sie dosisabhängige Toxizitäten wie Katarakte, Infektionen u.v.m. verursachen kann. Akute Dexamethason-bedingte Toxizitäten wie Schlaflosigkeit oder cushingoide Stigmata können, selbst wenn sie nach klinischen Kriterien nur geringgradig sind, die Lebensqualität der Betroffenen erheblich reduzieren.^10,11

In den vergangenen Jahren haben mehrere Studien die Wirksamkeit und verbesserte Verträglichkeit von kortikosteroidsparenden Therapien beim MM nachgewiesen.^12,13 Eine gepoolte Analyse zweier klinischer Studien zeigt, dass Dosisreduktionen von Dexamethason keinen signifikanten Einfluss auf PFS und OS haben.¹⁴ Bei NDMM sprechen die Daten für eine geplante Dexamethason-Absetzung nach ein bis zwei Zyklen bei älteren und gebrechlicheren Patient:innen.¹³ Darüber hinaus deuten Daten darauf hin, dass eine unbefristete Dexamethason-Gabe die Wirksamkeit nachfolgender Therapien nach Krankheitsprogression einschränken könnte.¹³ Auch als Prämedikation für CD38-gerichtete monoklonale Antikörper ist Dexamethason nach ein bis zwei Zyklen nicht mehr erforderlich.¹⁴

Dies zeigt, dass individuelle Charakteristika der Patient:innen, Komorbiditäten und aufgetretene Toxizitäten bei der Dosierung von Dexamethason berücksichtigt werden müssen. In Fällen von Toxizität, in denen eine Dosisanpassung oder -reduktion eines Behandlungsschemas in Betracht gezogen wird, muss Dexamethason als mögliche Ursache der unerwünschten Wirkungen bedacht werden.¹¹

Ähnlich sieht es mit der antiresorptiven Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Denosumab und Bisphosphonaten aus. Sie gehört zur Standardtherapie bei soliden Tumoren mit Knochenmetastasen sowie beim MM mit Therapieindikation, unabhängig vom Vorliegen von Osteolysen. Die Substanzen können allerdings auch zu medikamenteninduzierten Osteonekrosen des Kieferknochens (MRONJ) führen.

Eine retrospektive, populationsbasierte Multicenterstudie aus Österreich untersuchte über einen Zeitraum von 20 Jahren die Häufigkeit von MRONJ unter Denosumab-Monotherapie, Bisphosphonaten allein und der sequenziellen Gabe von Denosumab und Bisphosphonaten.¹⁵ Dabei wurde die Therapie jeweils monatlich ohne Dosisreduktion verabreicht. Insgesamt kam es bei 8,8% der Patient:innen zu einer MRONJ. Unter Denosumab-Monotherapie waren es 11,6%, unter der alleinigen Gabe von Bisphosphonaten 2,8% und in der Gruppe, die Bisphosphonate gefolgt von Denosumab erhielt, 16,3%. Bei den mit Denosumab behandelten Personen trat MRONJ signifikant früher auf: median 4,6 Jahre nach Therapiebeginn (vs. 5,1 Jahre bei Bisphosphonaten und 8,4 Jahre bei sequenzieller Gabe beider Medikamente).¹⁵

Dieser Risiken sollte man sich bewusst sein und sowohl die Steroid- wie auch die antiresorptive Therapie wann immer möglich deeskalieren. Bei kontrollierter Grunderkrankung sollte eine intensivierte antiresorptive Therapie über maximal zwei Jahre erfolgen. Unter Umständen kann sie anschließend in der für die Osteoporosetherapie zugelassenen Dosierung fortgeführt werden.