Bislang unerreichtes Ansprechen, aber auch komplexe Herausforderungen

Bei indolenten Lymphomen ist der Krankheitsverlauf meist langsam, doch sie können auch zu aggressiven Tumoren transformieren, was mit einer ungünstigen Prognose einhergeht. Was sich bei Diagnostik und Therapie indolenter Lymphome getan hat, berichteten Expert:innen des CCC Vienna, MedUni Wien/AKH Wien. Durch die Veranstaltung führten Ao. Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer, Universitätsklinik für Innere MedizinI, und Dr. Cora Waldstein, Universitätsklinik für Radioonkologie.

Pathologie indolenter B-ZellLymphome

Ao. Univ.-Prof. Dr. Ingrid Simonitsch-Klupp, Klinisches Institut für Pathologie, MedUni Wien/AKH Wien, erläuterte die Pathologie, die aufgrund immunhistochemischer und molekulargenetischer Verfahren immer differenzierter geworden ist, was auch Einfluss auf die Therapie hat.

Grundsätzlich sind indolente B-Zell-Lymphome reife B-Zell-Neoplasien mit langsamem klinischem Verlauf. Sie zeichnen sich in der Regel durch niedrige Proliferationsraten, kleinzellige Morphologie und einen über lange Zeit asymptomatischen Verlauf aus. Allerdings haben sie das Potenzial zur Transformation in aggressivere Lymphome wie das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL).^1,2 Die Diagnostik basiert auf klinischen Symptomen und Lokalisation der Neoplasie, Histomorphologie, Immunphänotypisierung und Molekulargenetik des Tumors. Die WHO-HAEM5-Klassifizierung und die International Consensus Classification unterscheiden fünf Hauptentitäten:

• chronische lymphatische Leukämie (CLL)/„small lymphocytic lymphoma“ (SLL)

• follikuläres Lymphom (FL)

• Marginalzonenlymphom

• lymphoplasmozytisches Lymphom/Morb. Waldenström

• Mantelzelllymphom (MCL)

Ihren Vortrag konzentrierte Simonitsch-Klupp auf das follikuläre Lymphom und das Mantelzelllymphom, das aufgrund seiner Heterogenität eine Sonderstellung hat.^1,2 Sie wies darauf hin, dass für eine definitive Diagnose die Exstirpation des ganzen Lymphknotens (sofern möglich) und die molekulare Aufarbeitung nötig sind. Eine Feinnadel- oder eine Aspirationsbiopsie biete zu wenig Material für die Untersuchung. Zudem könnten in einem einzigen Lymphknoten verschiedene Tumorgrade gefunden werden, die bei Feinnadel-/Aspirationsbiopsie übersehen würden, betonte die Pathologin.

Follikuläres Lymphom (FL)

Rund 85% der FL zeigen zumindest teilweise eine follikuläre Struktur und ein typisches genetisches Muster mit IGH::BCL2-Translokation. Daneben gibt es Subtypen, die vorwiegend diffus wachsen, ungewöhnliche zytologische Eigenschaften oder großzellige B-Lymphozyten haben. So hat der diffuse Subtyp keine BCL2-Translokation, aber oft eine 1p23-Deletion und STAT6-Mutationen.^3,4 In jüngerer Zeit werde das diffuse FL zunehmend häufiger diagnostiziert, sagte die Pathologin. Es trete meist inguinal auf, werde oft im frühen Stadium entdeckt und habe eine günstige Prognose.

Mantelzelllymphom (MCL)

Das MCL ist molekulargenetisch charakterisiert durch eine IGH::CCND1-Fusion mit t(11;14)(q13;q32) und eine CyclinD1-Überexpression.^1,2 Neben dem klassischen Typ mit kleinen bis mittelgroßen Zellen kommen blastoide und pleomorphe MCL vor, die zwar seltener, aber aggressiver sind und meist mit einer schlechteren Prognose verbunden sind. Weitere Faktoren für eine ungünstige Prognose sind ein hoher Ki-67-Index (>30%), immunhistochemische p53-Überexpression oder TP53-Alterationen, die oft mit einer Therapieresistenz assoziiert sind.^5,6 Beim MCL ist ein extranodaler Befall, zum Beispiel der Darmwand oder des Knochenmarks, häufiger als bei anderen indolenten Lymphomen.⁵

Genauer betrachtet: MCL

Intensiver mit der MCL-Therapie befasste sich Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer. Das MCL sei eine vorwiegend systemische Krankheit: In etwa 86% der Fälle liege ein extranodaler Befall, in 70% eine Knochenmarkbeteiligung vor, sagte er. Das MCL gilt als unheilbar mit bislang sehr kurzen medianen Überlebenszeiten von 4,5 Jahren (klassisches MCL) bzw. 11 bis 15 Monaten (blastoides MCL).

Ein wichtiger Faktor für die Therapieentscheidung ist das Alter (≤65 Jahren, >65 Jahre).⁵ Laut Leitlinien ist eine (Immun-)Chemotherapie für symptomatische MCL im fortgeschrittenen Stadium nach wie vor die Erstlinientherapie der Wahl. Inzwischen ist aber auch die Kombination aus einem Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTKi) mit Chemotherapie für bestimmte Patient:innen in der Erstlinie zugelassen.⁵ Dies sei allerdings nicht unumstritten, sagte Raderer: In der ECHO-Studie mit unbehandelten MCL-Patient:innen >65 Jahre konnte der BTKi Acalabrutinib im Vergleich zu Placebo zwar das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant um 17 Monate verlängern, nicht aber das Gesamtüberleben (OS).⁷ Anders sieht es in der Altersgruppe <65 Jahren aus, wie die TRIANGLE-Studie zeigte. Hier wurden MCL-Patient:innen, die für eine Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet waren, in drei Gruppen randomisiert: Gruppe A erhielt eine Chemotherapie, gefolgt von ASZT. Bei der Gruppe A+I wurde Ibrutinib zusätzlich zur Chemotherapie gegeben, zudem als Erhaltungstherapie nach der ASZT. Gruppe I bekam das gleiche Schema, aber keine ASZT. Beide Ibrutinib-Gruppen waren bei einem Follow-up von 4,5 Jahren hinsichtlich des versagensfreien Überlebens (FFS) der A-Gruppe überlegen (81% bzw. 82% vs. 70%; p=0,0026) und ebenso hinsichtlich des OS (88% bzw. 90% vs. 81%). Eine ASZT zusätzlich zu Ibrutinib brachte keine Vorteile, ging aber mit vermehrten Nebenwirkungen einher.⁸

Die schlechte Nachricht: Das MCL entwickelt im Verlauf der Therapie eine Resistenz gegen BTKi. Danach liegt das mediane OS bei rund zehn Monaten – gleich welche Folgetherapie verabreicht wird.⁹ Eine neue Hoffnung bieten CAR-T-Zellen. Ein 3-Jahres-Follow-up der ZUMA-2-Studie mit Brexucabtagen Autoleucel (KTE-X19) bei rezidiviertem/refraktärem (r/r) MCL zeigte eine objektive Ansprechrate von 91%, davon 68% komplettes Ansprechen (CR). Die mediane Ansprechdauer (DOR) betrug 28 Monate, das PFS 26 Monate, das OS 47 Monate.¹⁰ Etwas schwächere Ergebnisse bei gleichzeitig geringeren Nebenwirkungen erzielte Lisocabtagen Maraleucel (Liso-Cel).¹¹ Raderer betonte, dass Patient:innen, die eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten sollen, so früh wie möglich in einem spezialisierten Zentrum vorgestellt werden müssen. Das Herstellungsverfahren sei zeitaufwendig und etwa ein Drittel der Patient:innen sterbe zwischen der Blutabnahme und dem Behandlungsbeginn.

Kommt es nach der CAR-T-Zell-Therapie zur Progression, verschlechtert sich die Prognose nochmals. Mögliche systemische Folgebehandlungen sind: Chemo(immun)-therapie, Pirtobrutinib, bispezifische Antikörper. Das mediane PFS erreicht jedoch nur 2,5 Monate, das mediane OS 5,4 Monate. Zum Progress kommt es vermehrt bei blastoider/pleomorpher Morphologie und TP53-Mutationen.¹² Hier hat die Kombination eines BTKi mit dem BCL-2-Inhibitor (BCL-2i) Venetoclax das PFS von 22 auf 32 Monate verlängert (p=0,0052).¹³ Venetoclax ist jedoch für das MCL nicht zugelassen.⁵

Zelltherapie und CAR-Ts

Ao. Univ.-Prof. Dr. Alexander Gaiger, Universitätsklinik für Innere Medizin I, MedUni Wien/AKH Wien, ging nicht nur auf die Therapieoptionen, sondern auch auf die damit verbundenen Herausforderungen für Ärzt:innen und Pflegepersonal ein.

Seit Jahren gebe es steigende Zahlen an Patient:innen, mehr Therapielinien, teurere Medikamente mit bislang ungewohnten Nebenwirkungen, mehr Dokumentationspflichten und eine komplexere Logistik. Bei bestenfalls gleichbleibenden Ressourcen seien diese Herausforderungen nur durch den Einsatz neuer Technologien zu bewältigen, sagte er. So sei beispielsweise ein großes Problem der CAR-T-Zell-Therapie die Logistik, da verschiedene hochspezialisierte Zentren bei der Herstellung und Applikation zusammenarbeiten müssten. Eine andere Herausforderung sind laut Gaiger die Nebenwirkungen, die zum Teil noch Jahre nach Therapieende bestehen oder neu auftreten können, zum Beispiel opportunistische Infektionen, späte Neurotoxizität, Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS). Hier seien neue Konzepte der Langzeitbetreuung nötig, etwa per Telemedizin. Auf der anderen Seite seien CAR-T-Zellen hochwirksam und erzielten auch bei schwierig zu behandelnden Krankheiten bisher unerreichte OS-, PFS- und Responseraten. Ähnliches gelte für die bispezifischen Antikörper, die zwar hochwirksam, aber ebenfalls mit ungewohnten Nebenwirkungen verbunden seien und eine komplexe Logistik erforderten, so Gaiger.

Neben der Erforschung neuer Therapien für indolente Lymphome werden bestehende Therapieregime daraufhin überprüft, ob sie auch chemotherapiefrei verabreicht werden können. So wurde in der RELEVANCE-Studie Rituximab plus Lenalidomid mit Rituximab plus Chemotherapie beim fortgeschrittenen FL verglichen. Primäre Endpunkte waren die CR-Rate zu Woche 120 und das PFS. Es zeigte sich, dass das chemotherapiefreie Regime nicht unterlegen war. Die CR-Rate betrug 48% in der Rituximab-Lenalidomid-Gruppe und 53% in der Rituximab-Chemotherapie-Gruppe (p=0,13). Die 3-Jahres-PFS-Rate lag ohne Chemotherapie bei 77%, mit Chemotherapie bei 78%. Dabei kam es in der Chemotherapiegruppe zu mehr Neutropenien von Grad 3 und 4 sowie febrilen Neutropenien jeden Grades, während in der Rituximab-Lenalidomid-Gruppe mehr Hautreaktionen von Grad 3 und 4 dokumentiert wurden.¹⁴

Für die Behandlung des r/r FL wurde in der ROSEWOOD-Studie Zanubrutinib plus Obinutuzumab (ZO) gegen Obinutuzumab-Monotherapie (O) getestet. Primärer Endpunkt war die ORR, zu den sekundären Endpunkten gehörten unter anderem PFS und Sicherheit. ZO erreichte eine ORR von 69% (vs. 46%; p=0,001), davon waren 39% CR (vs. 19%). Das mediane PFS in der ZO-Gruppe betrug 28 Monate (vs. 10,4 Monate; p<0,001).¹⁵

Wichtig: Radioonkologie und Nuklearmedizin

Dr. Cora Waldstein zeigte, dass trotz der neuen Wirkstoffe und Therapiekonzepte die Strahlentherapie ein wichtiger Bestandteil der Behandlung ist. Sie gehöre allerdings nur in frühen, lokalisierten Stadien (I/II) zum Therapiestandard. Dort könne sie eine lokale Tumorkontrolle von >90% und rund 50% Langzeitremissionen erreichen, sagte Waldstein. Allerdings würden nur etwa 25% der Patient:innen in einem frühen Stadium diagnostiziert, und von den dafür geeigneten Personen erhalte nur ein Drittel eine Bestrahlung.¹⁶ Mögliche Ursachen seien, dass Lymphome als systemische Krankheiten angesehen und auch so behandelt werden, sowie die stark beworbenen systemischen Therapeutika. Außerdem könne es zu Rezidiven außerhalb des bestrahlten Bereichs kommen, erklärte sie. Um dies zu umgehen, wurde in der Studie TROG 99.03 eine systemische Therapie mit der Bestrahlung kombiniert. Die Kombination reduzierte die Rezidive außerhalb des Bestrahlungsfelds und steigerte die 10-Jahres-PFS-Rate (59% vs. 41%), nicht jedoch die OS-Rate.¹⁷

Ein Vorteil der modernen Strahlentherapie ist laut Waldstein, dass sie präziser ist und daher eine geringere Strahlendosis (24Gy statt 45Gy) ausreicht, um bei weniger Nebenwirkungen die gleiche lokale Kontrolle zu erzielen.¹⁸ So liege die Rate an Grad-3/4-Nebenwirkungen insgesamt unter 5%, sei aber abhängig von Körperregion, Gesamtdosis und Bestrahlungstechnik. Auch die Rate an Zweittumoren nach einer Radiotherapie sei nicht erhöht, betonte sie.

Eine weitere Reduktion der Strahlendosis auf 4Gy wurde untersucht, führte aber zu einer schlechteren lokalen Kontrolle (80% vs. 94%), jedoch ohne negativen Einfluss auf das OS.¹⁹ Wegen der nochmals geringeren Nebenwirkungen nutze sie die VLDRT („very-low-dose radiotherapy“) in Einzelfällen bei alten Patient:innen mit hohem ECOG-Status sowie bei der Bestrahlung kritischer Bereiche wie Augen oder Magen, so Waldstein. Nicht geeignet sei die VLDRT bei lokalisierter Krankheit, die mit kurativem Ansatz bestrahlt wird, und wenn eine anhaltende lokale Kontrolle nötig ist, etwa im Rückenmark. Hier müsse mit 24Gy bestrahlt werden, sagte sie.

Die Bedeutung der Radiologie und Nuklearmedizin für Diagnostik und Therapie indolenter Lymphome stellte Ap. Prof. PD Dr. Lucian Beer, PhD, Universitätsklinik für Radiologie und Nuklearmedizin, MedUni Wien/AKH Wien, vor. Anhand zahlreicher Bilder beschrieb er anschaulich den Einsatz von CT, PET-CT, einschließlich FDG-PET-CT und MRT, wobei die ¹⁸F-FDG-PET-CT nicht nur zum initialen Staging, sondern auch zur Therapiekontrolle von FL und MCL verwendet wird.²⁰ Auch bei fokaler Knochenmarkinfiltration leistet die FDG-PET-CT wertvolle Hilfe, um die geeigneten Entnahmestellen für Biopsien zu ermitteln.^3,21 Beer gab auch einen Ausblick auf weitere Tracer, die derzeit erforscht werden, beispielsweise den Chemokinrezeptor-4-Tracer CXCR-4, der bei FDG-negativen Lymphomen eingesetzt werden kann.

Insgesamt zeigten die Vorträge, dass es große Fortschritte in der Diagnostik und Therapie indolenter Lymphome gibt, die die Prognose der Patient:innen deutlich verbessern können.

Literatur: