Antibody-Drug Conjugates: Prävention und Therapie von Nebenwirkungen

Antibody-Drug Conjugates haben das Therapiespektrum in der Onkologie und Hämatologie in den letzten Jahren wesentlich erweitert. Durch die Kombination eines monoklonalen Antikörpers mit einem hochpotenten zytotoxischen Wirkstoff ermöglichen sie eine gezielte Abtötung von Tumorzellen. Der hohen klinischen Wirksamkeit steht jedoch ein beträchtliches Toxizitätsprofil gegenüber, das sowohl klassische chemotherapieassoziierte Toxizitäten als auch spezifische organsystemische Komplikationen umfasst. Ein strukturiertes, proaktives Nebenwirkungsmanagement ist daher für eine sichere Anwendung dieser Wirkstoffgruppe essenziell.

Wirkprinzip und klinische Besonderheiten

Antibody-Drug Conjugates (ADC) bestehen aus drei Komponenten: einem monoklonalen Antikörper, einem chemischen Linker und einem hochpotenten zytotoxischen Wirkstoff, der sogenannten Payload. Nach Bindung des Antikörpers an ein tumorspezifisches Oberflächenantigen wird der Komplex in die Tumorzelle internalisiert. Anschließend erfolgt die Freisetzung der gebundenen Payload, die intrazellulär ihre antitumorale Wirkung entfaltet. ADC mit spaltbarem Linker können über den Bystander-Killing-Effekt auch benachbarte Tumorzellen ohne spezifische Antigenexpression treffen.

Viele der verwendeten Payloads sind Derivate bekannter Chemotherapeutika. Dazu zählen insbesondere Topoisomerase-I-Inhibitoren oder Mikrotubuli-Inhibitoren. Daraus ergeben sich Nebenwirkungen, die auch von den verwandten klassischen Zytostatika bekannt sind. Gleichzeitig können Off-Target-Effekte oder eine Expression des Zielantigens in gesundem Gewebe zusätzliche Toxizitäten verursachen (Tab.2).

Auch pharmakokinetische Eigenschaften der Payloads sind klinisch relevant. So wird das Toxin von Sacituzumab Govitecan, der aktive Irinotecan-Metabolit SN-38, über UGT1A1 metabolisiert, wodurch genetische Varianten oder Arzneimittelinteraktionen das Nebenwirkungsrisiko beeinflussen können. Andere ADC-Payloads wie Vedotin, Emtansin und Soravtansin sind Substrate von CYP3A4, weshalb mögliche Wechselwirkungen mit starken Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms berücksichtigt werden müssen.

Mit Stand März 2026 sind von der EMA 13 Antikörper-Wirkstoff-Konjugate zugelassen: sieben zur Therapie solider Tumoren, sechs in hämatologischen Indikationen (Tab.1).

Klassische Nebenwirkungen

Übelkeit und Erbrechen

Übelkeit und Erbrechen zählen zu den häufigsten Nebenwirkungen vieler ADC-Therapien. Das emetogene Risiko variiert jedoch je nach Substanz stark. Während die meisten ADC ein niedriges oder moderates emetogenes Potenzial aufweisen, werden Datopotamab Deruxtecan, Sacituzumab Govitecan und Trastuzumab Deruxtecan laut NCCN-Guideline Version 2.2025 als hoch emetogen eingestuft und erfordern entsprechend der MASCC-Guideline eine vierfache antiemetische Prophylaxe mit 5-HT3-Rezeptorantagonist, Dexamethason, NK1-Rezeptorantagonist und Olanzapin.^1,2

Nach Versagen der empfohlenen antiemetischen Prophylaxe kommen primär Neuroleptika und Dopamin-Rezeptorantagonisten (häufg „off-label“) als Rescue-Antiemetika zum Einsatz, ebenso Benzodiazepine und H1-Blocker.

Mukositis/Stomatitis

Eine weitere häufige Nebenwirkung, vor allem von Datopotamab Deruxtecan, ist die orale Mukositis beziehungsweise Stomatitis. Eine konsequente Mundpflege und regelmäßige Mundspülungen mit Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung stellen laut der S3-Leitlinie „Supportive Therapie“ bei onkologischen Patient:innen eine zentrale präventive Maßnahme dar.³ Bei Datopotamab Deruxtecan wird zusätzlich eine prophylaktische steroidhaltige Mundspülung (z.B. Dexamethason 0,01%ige Lösung) empfohlen.⁴ Bei ausgeprägten Beschwerden durch eine Entzündung der Mundschleimhaut ist eine suffiziente Analgesie mit Opioiden notwendig.

Diarrhö

Diarrhö tritt insbesondere unter Sacituzumab Govitecan (SG) auf und ist auf die SN-38-Payload zurückzuführen. In der Zulassungsstudie der Substanz wurden ca. 10% DiarrhöGrad ≥3 beobachtet.⁵

In den ersten beiden Therapiezyklen von SG kann eine prophylaktische Gabe von Loperamid erwogen werden.⁶ Bei Auftreten eines akuten cholinergen Syndroms mit früh einsetzender Diarrhö kann Atropin therapeutisch eingesetzt werden. Die Therapie einer unkomplizierten Diarrhö Grad 1/2 erfolgt ambulant, jene einer komplizierten oder höhergradigen stationär mit i.v. Gabe von Flüssigkeit und Elektrolyten und – bei Loperamid-Refraktärität – Gabe von Octreotid, Tinctura opii, Budesonid, Racecadotril und eventuell Antibiotika.³

Organspezifische Nebenwirkungen

Neben klassischen, durch den Chemotherapieanteil der ADC zu erwartenden Nebenwirkungen treten auch organspezifische Toxizitäten auf.

Hautreaktionen

Hautreaktionen wie Exanthem, Pruritus oder trockene Haut sind sehr häufig. Unter Enfortumab Vedotin (EV), Brentuximab Vedotin und Tisotumab Vedotin wurden auch schwere dermatologische Komplikationen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) beschrieben.

Präventiv sind regelmäßige Hautinspektionen, eine entsprechende Patient:innenaufklärung sowie eine konsequente Hautpflege und UV-Schutz sinnvoll. Das Management von Hautreaktionen unter EV erfolgt je nach Schweregrad mit topischen Kortikosteroiden und topischen Antibiotika bzw. Prednisolon per os, entsprechende Dosisreduktionsstufen von EV sind in der Fachinformation vorgeschrieben.⁷

Pneumonitis/ILD

Eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation stellt die ADC-assoziierte Pneumonitis beziehungsweise die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) dar. Diese wird insbesondere unter Trastuzumab Deruxtecan beobachtet.

Die Symptome sind häufig unspezifisch und umfassen Husten, Dyspnoe oder Fieber. Regelmäßige klinische Kontrollen und radiologische Untersuchungen sind daher entscheidend. Bei Verdacht auf eine Pneumonitis sollte die Therapie pausiert und frühzeitig eine systemische Steroidtherapie eingeleitet werden.

Periphere Neuropathien

Periphere Neuropathien treten vor allem unter Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten mit Mikrotubuli-Inhibitor-Payloads auf (Vedotin, Soravtansin, Emtansin).

Prädisponierende Faktoren wie Diabetes mellitus, Alkoholabusus oder Vitaminmangel sollten berücksichtigt werden. Da eine effektive pharmakologische Prävention bislang fehlt, sind Früherkennung und Dosisanpassung besonders wichtig.

Zur Behandlung neuropathischer Schmerzen können unter anderem Gabapentin, Pregabalin oder Duloxetin eingesetzt werden, die topische Applikation von Capsaicin oder Lidocain sowie nichtpharmakologische Maßnahmen wie Bewegungstherapie zur Verbesserung der Funktionalität, Physiotherapie, Massage, Kreislauftraining oder Hochtontherapie sind weitere Therapieoptionen.³

Augentoxizitäten

Einige Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Belantamab Mafodotin, Datopotamab Deruxtecan, Mirvetuximab Soravtansin, Tisotumab Vedotin und Trastuzumab Emtansin) sind mit Augentoxizitäten assoziiert.

Klinische Manifestationen reichen von trockenem Auge über verschwommenes Sehen bis hin zu Keratopathien, Keratitis, Konjunktivitis und Photophobie. Eine regelmäßige ophthalmologische Kontrolle ist bei diesen Therapien obligat.

Während der gesamten Therapiedauer sollen mehrmals täglich prophylaktisch konservierungsmittelfreie befeuchtende Augentropfen angewendet werden. Bei Tisotumab Vedotin sind zusätzlich kortikosteroidhaltige sowie vasokonstriktorische Augentropfen laut Fachinformation vorgeschrieben.⁸ Bei Mirvetuximab Soravtansin sollen Cortisonaugentropfen bei einer Keratopathie Grad 2 oder höher zur Sekundärprophylaxe zum Einsatz kommen.⁹ Therapiepausen, Dosisreduktionen und Therapieintervallverlängerung können bei Auftreten okulärer Nebenwirkungen notwendig sein.

Fazit

Mit der zunehmenden Zahl zugelassener ADC gewinnt das strukturierte proaktive Nebenwirkungsmanagement zunehmend an Bedeutung. Viele Toxizitäten sind gut behandelbar, sofern sie frühzeitig erkannt werden. Eine umfassende Patient:innenaufklärung, regelmäßiges Monitoring sowie eine rasche therapeutische Intervention sind daher zentrale Voraussetzungen für eine sichere Anwendung dieser innovativen Therapieform.

Literatur: