Valaciclovir-Therapie bei einem symptomatischen CMV-infizierten Feten

Jatros

Autor:

Dr. Anna-Maria Schütz

Klinische Abteilung für Geburtshilfe Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Medizinische Universität Graz E-Mail: anna.schuetz@medunigraz.at

Autor:

Dr. Marlies Bruckner

Klinische Abteilung für Neonatologie Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Medizinische Universität Graz

Autor:

Dr. Lukas Peter Mileder

Klinische Abteilung für Neonatologie Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Medizinische Universität Graz

Autor:

Dr. Rüdiger Hochstätter

Klinische Abteilung für Geburtshilfe Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Medizinische Universität Graz

Autor:

Dr. Nadja Taumberger

Klinische Abteilung für Geburtshilfe Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Medizinische Universität Graz

Autor:

Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr. Philipp Klaritsch

Klinische Abteilung für Geburtshilfe Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Medizinische Universität Graz

27.05.2020

<div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Das humane Cytomegalievirus (CMV) verursacht weltweit die meisten angeborenen Infektionen. Symptomatische Neugeborene weisen ein hohes Risiko für Langzeitfolgen wie neurosensorischen Hörverlust, neurokognitive und motorische Entwicklungsverzögerung auf.1</li> <li>Die Patientin gehört als Mutter eines Kleinkindes zu einer in Bezug auf die Infektion mit CMV besonders gefährdeten Gruppe. Eine präkonzeptionelle Beratung über entsprechende Hygienemaßnahmen zur Vermeidung von Speichel- und Urinkontakt mit Kleinkindern kann die Infektionsrate nachweislich senken.3</li> <li>Die vorgeburtliche Therapie mit Valaciclovir zeigte in einer 2016 veröffentlichten Studie vielversprechende Ergebnisse bei guter maternaler Verträglichkeit und stellt erstmals eine Therapieoption bei bereits mit CMV infizierten Feten dar.2</li> <li>Die aktuelle Datenlage bei der Therapie von Neugeborenen mit kongenitaler CMV-Infektion ist nicht hinreichend, um eine klare evidenzbasierte Therapieempfehlung abzugeben. Bei symptomatischen Neugeborenen mit ZNS-Beteiligung ist der Off-Label-Use von peroralem Valganciclovir als Mittel der ersten Wahl für eine Therapiedauer von insgesamt sechs Monaten zu bevorzugen. Sollte die orale Verabreichung nicht möglich sein, ist eine intravenöse Therapie mit Ganciclovir angezeigt.4</li> </ul> </div> Im Jahr 2016 stellte sich eine 26-jährige Patientin (G IV, P I, Zustand nach 2 x Frühabort) in der 25. Schwangerschaftswoche (SSW) in unserer Spezialambulanz für Pränataldiagnostik aufgrund einer vermuteten fetalen Wachstumsrestriktion vor. Sonografisch lag die Biometrie, bei akzeptablen Dopplerwerten, unter der 3. Perzentile (Pzt.). Neben einem ausgeprägten fetalen Aszites zeigten sich ein hyperechogener Darm, ein Oligohydramnion und eine Plazentamegalie (Abb. 1). Aufgrund dieser Auffälligkeiten erfolgten ein TORCH-Screening und eine diagnostische Punktion von Fruchtwasser und Aszites zur genetischen und virologischen Abklärung. Die maternale Serologie wies bei einem CMV-IgG-Titer von 217 AU/ml auch positive CMV-IgM-Antikörper und eine Avidität von 53 % auf, sodass eine maternale CMV-Infektion diagnostiziert werden konnte. Der positive CMV-Nachweis mittels PCR aus Fruchtwasser- und Aszitespunktat bestätigte das Vorliegen einer fetalen Infektion. Die Patientin hatte bereits eine 2-jährige Tochter, die als Infektionsquelle infrage kam. Die Patientin wurde über die fetale CMV-Infektion ausführlich aufgeklärt, wobei die möglichen Komplikationen und potenziell schwerwiegenden Langzeitfolgen sowie die Managementoptionen bis hin zur Möglichkeit eines Schwangerschaftsabbruchs besprochen wurden. Ein solcher wurde von der Patientin jedoch kategorisch abgelehnt.

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Das Cytomegalievirus (CMV) stellt die häufigste Ursache einer vorgeburtlichen Infektion dar.1 Feten, bei welchen bereits sonografische Infektionszeichen vorliegen, weisen ein deutlich höheres Risiko für neurokognitive Entwicklungsverzögerungen und Innenohrschwerhörigkeit auf. Eine vorgeburtliche virostatische Therapie könnte in solchen Fällen das Ausmaß der kindlichen Morbidität senken.2 Im vorliegenden Fallbericht wird dieser Therapieansatz beschrieben. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Das humane Cytomegalievirus (CMV) verursacht weltweit die meisten angeborenen Infektionen. Symptomatische Neugeborene weisen ein hohes Risiko für Langzeitfolgen wie neurosensorischen Hörverlust, neurokognitive und motorische Entwicklungsverzögerung auf.1</li> <li>Die Patientin gehört als Mutter eines Kleinkindes zu einer in Bezug auf die Infektion mit CMV besonders gefährdeten Gruppe. Eine präkonzeptionelle Beratung über entsprechende Hygienemaßnahmen zur Vermeidung von Speichel- und Urinkontakt mit Kleinkindern kann die Infektionsrate nachweislich senken.3</li> <li>Die vorgeburtliche Therapie mit Valaciclovir zeigte in einer 2016 veröffentlichten Studie vielversprechende Ergebnisse bei guter maternaler Verträglichkeit und stellt erstmals eine Therapieoption bei bereits mit CMV infizierten Feten dar.2</li> <li>Die aktuelle Datenlage bei der Therapie von Neugeborenen mit kongenitaler CMV-Infektion ist nicht hinreichend, um eine klare evidenzbasierte Therapieempfehlung abzugeben. Bei symptomatischen Neugeborenen mit ZNS-Beteiligung ist der Off-Label-Use von peroralem Valganciclovir als Mittel der ersten Wahl für eine Therapiedauer von insgesamt sechs Monaten zu bevorzugen. Sollte die orale Verabreichung nicht möglich sein, ist eine intravenöse Therapie mit Ganciclovir angezeigt.4</li> </ul> </div> Im Jahr 2016 stellte sich eine 26-jährige Patientin (G IV, P I, Zustand nach 2 x Frühabort) in der 25. Schwangerschaftswoche (SSW) in unserer Spezialambulanz für Pränataldiagnostik aufgrund einer vermuteten fetalen Wachstumsrestriktion vor. Sonografisch lag die Biometrie, bei akzeptablen Dopplerwerten, unter der 3. Perzentile (Pzt.). Neben einem ausgeprägten fetalen Aszites zeigten sich ein hyperechogener Darm, ein Oligohydramnion und eine Plazentamegalie (Abb. 1). Aufgrund dieser Auffälligkeiten erfolgten ein TORCH-Screening und eine diagnostische Punktion von Fruchtwasser und Aszites zur genetischen und virologischen Abklärung. Die maternale Serologie wies bei einem CMV-IgG-Titer von 217 AU/ml auch positive CMV-IgM-Antikörper und eine Avidität von 53 % auf, sodass eine maternale CMV-Infektion diagnostiziert werden konnte. Der positive CMV-Nachweis mittels PCR aus Fruchtwasser- und Aszitespunktat bestätigte das Vorliegen einer fetalen Infektion. Die Patientin hatte bereits eine 2-jährige Tochter, die als Infektionsquelle infrage kam. Die Patientin wurde über die fetale CMV-Infektion ausführlich aufgeklärt, wobei die möglichen Komplikationen und potenziell schwerwiegenden Langzeitfolgen sowie die Managementoptionen bis hin zur Möglichkeit eines Schwangerschaftsabbruchs besprochen wurden. Ein solcher wurde von der Patientin jedoch kategorisch abgelehnt. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Gyn_2001_Weblinks_jat_gyn_2001_s7_abb1_schutz_bruckner.jpg" alt="" width="275" height="321" /> Aufgrund der nachgewiesenen fetalen Infektion war eine prophylaktische Hyperimmunglobulingabe, die lediglich zur Verhinderung einer Transmission beitragen kann, nicht angezeigt.1 Aktuelle Studiendaten beschrieben aber einen möglichen Benefit durch eine hoch dosierte virostatische Therapie mit Valaciclovir (2 x täglich 4 g) bei CMV-infizierten Feten mit moderaten Ultraschallauffälligkeiten. Die Einschlusskriterien sind in Tabelle 1 ersichtlich. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Gyn_2001_Weblinks_jat_gyn_2001_s6_tab1_schutz_bruckner.jpg" alt="" width="275" height="542" /> Feten mit schwerwiegenden zerebralen Ultraschallauffälligkeiten und asymptomatische Feten waren von der Studienteilnahme ausgenommen. Die Autoren fanden eine signifikante Senkung der mütterlichen Viruslast sowie therapeutische Konzentrationen von Valaciclovir im fetalen Blut. Vor allem aber war die Anzahl der asymptomatischen Neugeborenen in der Behandlungsgruppe deutlich höher (82 % ) als im Vergleichskollektiv aus einer historischen Kohorte ohne virostatische Therapie (43 % ).2 Nach ausführlicher Aufklärung über die möglichen Vorteile und Risiken einer solchen Off-Label-Behandlung wurde die Therapie ab der 25. + 3 SSW über die restliche Schwangerschaft hinweg durchgeführt. Zu diesem Zeitpunkt bestanden außer einer milden periventrikulären Echogenität keine Ventrikulomegalie oder andere zerebrale Auffälligkeiten. Im Therapieverlauf sank die CMV-DNA im mütterlichen Blut unter die Nachweisgrenze und auch die wöchentlichen Ultraschallkontrollen ergaben Zeichen eines Therapieerfolges: Der fetale Aszites verringerte sich kontinuierlich und die Fruchtwassermenge normalisierte sich (Abb. 2). Die mütterlichen Leber- und Nierenwerte wurden monatlich kontrolliert und lagen durchwegs im Normbereich. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Gyn_2001_Weblinks_jat_gyn_2001_s7_abb2_schutz_bruckner.jpg" alt="" width="275" height="321" /> In den folgenden Untersuchungen wurden Veränderungen der Gehirnmorphologie festgestellt. In der 31. SSW wurde eine fetale Magnetresonanztomografie (MRT) durchgeführt. Es zeigte sich folgendes, für eine CMV-Infektion typisches Bild: beginnende Mikrozephalie mit milder Ventrikulomegalie und Verdacht auf Verkalkungen im Hirnparenchym. Die durchgeführten Doppler-Kontrollen wiesen auf eine fetale Zentralisierung hin, zusätzlich zeigte sich ein Polyhydramnion. Aufgrund dieser Befundkonstellation wurde die Patientin zur Observanz und Lungenreifungsinduktion stationär aufgenommen. In der 32. + 1 SSW wurde bei fetalem Disstress eine Sectio caesarea indiziert und ein 1300 g schwerer (8. Pzt.) Knabe mit einem Apgar-Score von 5/8/9 geboren. Postpartal wurde das Vorliegen einer CMV-Infektion durch einen positiven PCR-Nachweis von CMV-DNA in Harn und Liquor bestätigt. Die zerebralen Sonografien zeigten Verkalkungen der Stammganglien und eine beidseitige Erweiterung der Seitenventrikel. Mittels Hirnstammaudiometrie wurde eine Hypakusis des linken Ohres diagnostiziert. Das Frühgeborene wies auch typische hämatologische Veränderungen auf: transfusionspflichtige Anämie, milde Thrombozytopenie, Lymphozytose sowie erhöhte Lebertransaminasen. Aufgrund der symptomatischen CMV-Infektion wurde am ersten Lebenstag eine parenterale Therapie mit Ganciclovir in einer Tagesdosierung von 12 mg/kg Körpergewicht für insgesamt zwei Wochen etabliert. Anschließend wurde die Therapie mit Valganciclovir (32 mg/kg Körpergewicht per os) für sechs Wochen weitergeführt. Wegen einer Neutropenie mit einer absoluten Neutrophilenzahl von 730/ μl unter Valganciclovir wurde die Dosis halbiert und die Therapiedauer auf insgesamt zwei Monate verlängert. Der Säugling wurde mit einem postmenstruellen Gestationsalter von 37 + 1 Schwangerschaftswochen, einem Körpergewicht von 2385 g ( Im Alter von zwei Monaten wurde eine kraniale MRT durchgeführt, in welcher eine verzögerte Hirnreifung mit geringer Myelinisierung nachgewiesen wurde. In der letzten Entwicklungskontrolle im korrigierten Alter von zwei Jahren und acht Monaten wog der Knabe 12 kg (14.Pzt.) und war nach wie vor mikrozephal (Kopfumfang 47 cm, Der beschriebene Krankheitsverlauf ist charakteristisch für eine kongenitale CMV-Infektion. Obwohl CMV die häufigste Ursache für fetale Infektionen darstellt,1, 2 gibt es hier kaum vorgeburtliche Behandlungsmöglichkeiten. Eine Valaciclovir-Gabe könnte hierfür eine vielversprechende Therapieoption darstellen.2 Im beschriebenen Fall führten wir eine solche Therapie durch und konnten hiermit einem besonders gefährdeten Feten eine Behandlungsoption bieten, die möglicherweise zu einer milderen Ausprägung der Symptome geführt hat. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Gyn_2001_Weblinks_jat_gyn_2001_s8_tab2_schutz_bruckner.jpg" alt="" width="550" height="264" /> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Kagan K et al.: Behandlungsoptionen bei einer vorgeburtlichen CMV-Primärinfektion. Frauenarzt 2018; 854-8 2 Leruez-Ville M et al.: In utero treatment of congenital cytomegalovirus infection with valacyclovir in a multicenter, open-label, phase II study. Am J Obstet Gynecol 2016; 215(4): 462.e1-462.e10 3 Revello MG et al.: Prevention of primary cytomegalovirus infection in pregnancy. EBioMedicine 2015; 2(9): 1205-10 4 Luck SE et al.: Congenital cytomegalovirus: a european expert consensus statement on diagnosis and management. Pediatr Infect Dis J 2017; 36(12): 1205-13 5 Rawlinson WD et al.: Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017; 17(6): e177-88 </div>

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