Reversible Kardiomyopathie unter Upadacitinib bei Morbus Crohn

Eine Kardiomyopathie gehört bislang nicht zu den etablierten Nebenwirkungen des JAK-Inhibitors Upadacitinib. Der vorliegende Fall zeigt jedoch, dass bei neu auftretenden kardialen Beschwerden auch seltene medikamentös bedingte Ursachen in Betracht gezogen werden sollten.

Januskinase(JAK)-Inhibitoren haben die Therapie des Morbus Crohn wesentlich erweitert und stellen insbesondere für Patient:innen mit multiplen Vortherapien und begrenzten Behandlungsalternativen eine wertvolle Option dar.

Upadacitinib zeigte in den Zulassungsstudien eine hohe Wirksamkeit hinsichtlich klinischer und endoskopischer Remission. Während venöse Thromboembolien und „major adverse cardiovascular events“ (schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse) mittlerweile gut beschrieben sind, existieren bislang nur sehr wenige Berichte über eine mögliche Assoziation mit einer Kardiomyopathie oder Herzinsuffizienz. Der nachfolgende Fall beschreibt eine Patientin mit komplexem, mehrfach vorbehandeltem Morbus Crohn, bei der sich unter Upadacitinib eine schwere systolische Herzinsuffizienz entwickelte, die sich nach Absetzen deutlich besserte und sich nach erneuter Exposition erneut klinisch manifestierte.

Fallbericht

Anamnese

Bei der 1970 geborenen Patientin besteht seit 1997 ein ileokolonischer Morbus Crohn mit penetrierendem Verlauf (Montreal A2 L3 B3p). Im Krankheitsverlauf waren mehrere operative Eingriffe erforderlich, darunter eine Ileozökalresektion, zwei Dünndarmresektionen, eine rechtsseitige Hemikolektomie mit erneuter Ileumresektion sowie zuletzt eine ausgedehnte Operation aufgrund komplexer enteroenteraler und enterovesikaler Fisteln. Nach den wiederholten Resektionen verblieb eine Restdünndarmlänge von etwa 100cm mit konsekutivem Kurzdarmsyndrom. Dadurch war die klinische Beurteilung der entzündlichen Aktivität erschwert, da Stuhlfrequenz und gastrointestinale Beschwerden nur eingeschränkt als Aktivitätsparameter herangezogen werden konnten.

Der Verlauf war über nahezu drei Jahrzehnte durch multiple Wirkverluste und Medikamentenunverträglichkeiten gekennzeichnet. Azathioprin musste aufgrund einer Unverträglichkeit beendet werden, Infliximab nach Wundheilungsstörung und später anaphylaktischer Reaktion, Adalimumab wegen ausgeprägter Arthralgien, Myalgien und Dysästhesien. Auch Vedolizumab und Ustekinumab konnten aufgrund fehlender Verträglichkeit sowie unzureichender Wirksamkeit nicht dauerhaft fortgeführt werden. Zusätzlich entwickelte die Patientin Ende 2023 eine enteropathische Arthritis mit deutlicher Einschränkung der Lebensqualität.

Therapie mit Upadacitinib

Vor diesem Hintergrund wurde Upadacitinib trotz bekannter Klasseneffekte als therapeutische Option gewählt (Abb.1). Vor Therapiebeginn bestanden keine Hinweise auf eine relevante strukturelle Herzerkrankung. Eine Echokardiografie einschließlich Stressechokardiografie aus dem Jahr 2018 war unauffällig. Neben einer arteriellen Hypertonie bestanden keine wesentlichen kardiovaskulären Risikofaktoren. Am 9. Jänner 2024 wurde eine Therapie mit Upadacitinib in der Induktionsdosierung von 45mg täglich begonnen. Bereits innerhalb weniger Wochen zeigte sich eine deutliche Besserung der enteropathischen Arthritis. Auch das fäkale Calprotectin normalisierte sich bis Mai 2024 vollständig. Die intestinale Symptomatik blieb aufgrund des Kurzdarmsyndroms jedoch weiterhin schwierig zu interpretieren.

Vier Monate nach Therapiebeginn traten zunächst diskrete Beinödeme ohne Dyspnoe auf. Nach verlängerter Induktionsphase erfolgte eine Dosisreduktion auf 30mg täglich. Wenige Wochen später stellte sich die Patientin mit progredienter Belastungs- und Ruhedyspnoe entsprechend NYHA IV sowie ausgeprägten peripheren Ödemen vor. Echokardiografisch zeigte sich erstmals eine schwere diffuse linksventrikuläre Funktionseinschränkung mit einer Ejektionsfraktion von 20%. Das NT-proBNP betrug 6839pg/ml, während Troponin I lediglich geringgradig erhöht war. Entzündungsparameter, Hämoglobin und Nierenfunktion ergaben keinen Hinweis auf eine alternative Ursache.

Die weitere Diagnostik umfasste ein Langzeit-EKG ohne relevante Rhythmusstörungen, ein Kardio-MRT ohne Nachweis einer Myokarditis oder eines „late gadolinium enhancement“ sowie eine Koronarangiografie ohne relevante koronare Herzerkrankung. Damit konnten die wesentlichen Differenzialdiagnosen einer akuten ischämischen oder entzündlichen Kardiomyopathie weitgehend ausgeschlossen werden.

Behandlung der Herzinsuffizienz

Bei Verdacht auf eine medikamentös induzierte Kardiomyopathie wurde Upadacitinib am 16. Mai 2024 beendet und eine leitliniengerechte Herzinsuffizienztherapie mit Sacubitril/Valsartan, Bisoprolol, Dapagliflozin und Furosemid eingeleitet. Bereits zwölf Tage später fiel das NT-proBNP auf 528pg/ml. In der Kontrolle vom Juni 2024 hatte sich die linksventrikuläre Funktion auf 40–45% verbessert, klinisch bestand nur mehr eine geringe Belastungseinschränkung (NYHA I–II).

Erneuter Therapieversuch mit Upadacitinib

Aufgrund der außergewöhnlich limitierten Therapieoptionen, des objektivierbaren Ansprechens hinsichtlich der Arthritis sowie der Normalisierung des fäkalen Calprotectins wurde der Fall interdisziplinär zwischen Gastroenterologie und Kardiologie diskutiert. Nach ausführlicher Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgte im November 2024 unter engmaschiger klinischer, laborchemischer und echokardiografischer Überwachung eine Reexposition mit Upadacitinib in reduzierter Dosierung von 15mg täglich. Im Jänner 2025 entwickelte die Patientin erneut Belastungsdyspnoe (NYHA III) mit gleichzeitigem Anstieg des NT-proBNP auf 951pg/ml. Obwohl die linksventrikuläre Funktion zu diesem Zeitpunkt bereits weitgehend wiederhergestellt war, wurde Upadacitinib aufgrund des erneuten zeitlichen Zusammenhangs dauerhaft beendet. Unter Fortführung der Herzinsuffizienztherapie kam es im weiteren Verlauf zu einer signifikanten Verbesserung der linksventrikulären systolischen Funktion. Die zuvor eingeschränkte linksventrikuläre Ejektionsfraktion stieg im Verlauf auf über 54% an und dokumentierte damit eine deutliche Erholung der kardialen Pumpfunktion.

Schlussfolgerungen

Der vorliegende Fall weist mehrere Merkmale auf, die einen wahrscheinlichen Zusammenhang zwischen Upadacitinib und der beobachteten Kardiomyopathie unterstützen. Hierzu zählen der enge zeitliche Zusammenhang zwischen Therapiebeginn und Symptombeginn, die deutliche klinische und laborchemische Besserung nach Absetzen des Medikaments (Dechallenge), die erneute klinische Verschlechterung nach Reexposition (Rechallenge) sowie der Ausschluss alternativer Ursachen mittels umfassender kardiologischer Diagnostik (Abb.1).

Gerade die dokumentierte Rechallenge stellt in der Pharmakovigilanz ein besonders starkes Indiz für einen ursächlichen Zusammenhang dar, wenngleich sie eine Kausalität nicht endgültig beweisen kann. Der Fall verdeutlicht gleichzeitig das Spannungsfeld zwischen potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen und fehlenden therapeutischen Alternativen bei komplexen CED-Verläufen. Bei neu auftretender Dyspnoe, Leistungsminderung oder Ödemen unter einer Therapie mit JAK-Inhibitoren sollte daher frühzeitig an eine kardiale Genese gedacht und eine entsprechende Abklärung eingeleitet werden. Weitere Fallberichte und Registerdaten werden notwendig sein, um die klinische Relevanz dieses potenziellen Sicherheitsaspekts besser einordnen zu können.

Weiterführende Literatur: