Kasuistik: wenn Zottenatrophie nicht gleich Zöliakie ist…

Die adulte Autoimmunenteropathie (AIE) ist selten, potenziell lebensbedrohlich und diagnostisch anspruchsvoll. Ein herausfordernder Patientenfall mit Diarrhö, Malnutrition und Zottenatrophie zeigt, wie wichtig die umfassende Diagnostik ist. Erst die gezielte Enteroskopie mit Referenzhistologie führte zum korrekten Befund.

Einleitung

Die Autoimmunenteropathie (AIE) ist eine seltene, immunvermittelte Erkrankung, die im gesamten Gastrointestinaltrakt auftreten kann, aber in erster Linie den Dünndarm betrifft. Das selten Auftreten der Erkrankung, die klinische Variabilität und das Fehlen eines einzelnen spezifischen diagnostischen Markers stellen eine Herausforderung für die Diagnostik und auch die Therapie dar.

Typischerweise bestehen eine chronische Diarrhö, Malabsorption, Gewichtsverlust und die charakteristischen histopathologische Veränderungen. Während die Erkrankung als überwiegend im Kindesalter auftretend beschrieben wurde, werden zunehmend Fälle bei Erwachsenen diagnostiziert.

Die Diagnose ist aufgrund der Seltenheit der Erkrankung, der unspezifischen klinischen Symptomatik und der Überlappung mit anderen möglichen Ursachen einer Zottenatrophie herausfordernd und kann erst nach umfangreicher Ausschlussdiagnostik und referenzpathologischer Begutachtung gestellt werden. Die folgende Kasuistik beschreibt einen fulminanten Verlauf einer adulten Autoimmunenteropathie mit eindrucksvollem Ansprechen auf Steroidtherapie.

Kasuistik

Anamnese

Ein 45-jähriger Mann stellte sich nach plötzlich einsetzender Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö vor. In der Anamnese fand sich lediglich eine erfolgte Appendektomie. Es bestanden keine Dauermedikation oder sonstige Medikamenteneinnahme. Reiseanamnese und Umgebungsanamnese waren unauffällig. Es lagen keine vorbestehenden gastrointestinalen Erkrankungen und keine auffällige Familienanamnese vor. Etwa zwei Stunden vor Symptombeginn hatte der Patient eine möglicherweise verdorbene Gerstlsuppe konsumiert. Initial war vom Hausarzt von einer akuten Gastroenteritis ausgegangen worden. Trotz diätetischer Maßnahmen sowie symptomatischer Therapie war es zu keiner Besserung gekommen.

Verschlechterung der Symptomatik

Wegen persistierender Beschwerden erfolgte die Vorstellung in der Notaufnahme. Klinisch präsentierte sich ein deutlich reduzierter Allgemeinzustand mit Fieber, Hypotonie und Tachykardie. Das Abdomen war gespannt und die Darmgeräusche waren kaum auskultierbar. Laborchemisch fanden sich Leukozyten von 9,2G/l sowie ein deutlich erhöhtes CRP von 141mg/l.

Die Computertomografie ergab den Verdacht auf einen mechanischen Dünndarm-ileus, woraufhin die Aufnahme an der chirurgischen Abteilung erfolgte, eine Volumengabe, eine Antibiose mit Amoxicillin/Clavulansäure etabliert und eine diagnostische Laparotomie durchgeführt wurden. Intraoperativ konnten jedoch kein Kalibersprung und keine mechanische Obstruktion identifiziert werden. Auffällig war lediglich reichlich trüber Aszites.

Postoperativ verschlechterte sich der klinische Zustand weiter. Es bestanden anhaltend Fieberspitzen über 39°C, ausgeprägte Bauchschmerzen mit Opiatbedarf, Erbrechen sowie persistierende wässrige Diarrhö ohne Hämatochezie. Des Weiteren zeigte sich eine zunehmende Malnutrition mit Hypoproteinämie (Albumin 2,7g/dl) und Ödembildung. Aufgrund des paralytischen Ileus war eine nasogastrale Sonde notwendig, eine Mobilisierung war bei Schwäche nur mehr ins Querbett möglich.

Keine klinische Verbesserung

Trotz – bei differenzialdiagnostisch vermuteter infektiöser Ursache – eskalierter antiinfektiöser Therapie mit Piperacillin/Tazobactam, Azithromycin und Fluconazol kam es zu keiner klinischen Verbesserung.

Somit erfolgte am siebten postoperativen Tag die Übernahme an unsere gastroenterologische Abteilung. Laborchemisch zeigten sich weiterhin hohe Entzündungsparameter mit einem CRP bei 306mg/l. Das Calprotectin aus dem Stuhl lag anhaltend bei >3500μg/g. Therapeutisch wurden eine parenterale Ernährung und Albuminsubstitution eingeleitet.

Umfassende Diagnostik

Ein umfassendes diagnostisches Work-up konnte wiederholt keine infektiösen Ursachen identifizieren. Es konnte weder in den Stuhlkulturen, Blutkulturen noch aus dem Aszites ein Erreger nachgewiesen werden. Unter anderem fanden sich keine Hinweise auf Campylobacter, Salmonellen, Shigellen, Yersinien, Parasiten, intestinale Tuberkulose, Morbus Whipple, Leptospiren, EHEC, EPEC, Botulismustoxine, Clostridioides-Toxin, Shigatoxine, Intimin, Enterohämolysin, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Cryptosporidien, Dientamoeba, CMV, Rotavirus, Adenovirus, Norovirus oder andere seltene infektiologischeUrsachen.

Auch die Autoimmundiagnostik ergab keine wegweisenden Befunde, unter anderem waren die Transglutaminase-Antikörper, die ANCA und ANA inklusive Subklassen unauffällig, sodass kein Hinweis auf eine fulminante Zöliakie oder Lupusenteropathie bestand.

Endoskopische Abklärung und CT

Im Anschluss erfolgte eine endoskopische Abklärung. Gastroskopisch stellte sich, sowohl makroskopisch als auch histologisch, trotz ausgiebiger Biopsien eine unauffällige Schleimhaut im Ösophagus, Magen und Duodenum dar. Insbesondere konnten weder Tropheryma whipplei, Lamblien, eine Zottenatrophie noch ein Morbus Crohn nachgewiesen werden. Die Koloskopie erfolgte aufgrund des reduzierten Zustandes nach Vorbereitung mittels Einlauf bis ins terminale Ileum. Auch hier zeigte sich blande Schleimhaut und histologisch ergaben sich keine Hinweise auf eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung oder eine infektiöse Genese.

Es wurde eine erneute CT des Intestinums durchgeführt, hier fanden sich unauffällige Mesenterialgefäße und es bestand weiterhin ein Subileus. Neu stellten sich Wandverdickungen im Bereich von Jejunum und proximalem Ileum dar (Abb.1).

Enteroskopie und Histologie liefern entscheidende Hinweise

Somit wurde eine Enteroskopie angeschlossen, wobei sich ab der Flexura duodenojejunalis ausgeprägte entzündliche Veränderungen mit völlig fehlender Peristaltik, tiefen Ulzerationen, Fibrinbelägen und Verlust der normalen Zottenarchitektur zeigten (Abb.2).

Die histologische Aufarbeitung ergab eineulzerative Jejunitis mit ausgeprägter Zottenatrophie und Kryptenverlust (Abb.3). Es zeigte sich eine massive Infiltration aus lymphozytären, granulozytären, plasmazellulären und histiozytären Zellen. Besonders auffällig war der Verlust von Becherzellen und Paneth-Zellen. Mittels PAS-Färbung fandensich keine erregertypischen Strukturen. Molekularpathologische Untersuchungen auf Mycobacterium tuberculosis und Tropherymawhipplei verliefen negativ. Es ergab sich kein Hinweis auf ein differenzialdiagnostisch denkbares T-Zell-Lymphom.

Nach Überbegutachtung im Referenzzentrum wurden die Veränderungen als Graft-versus-Host-Disease-ähnliche Läsionen beurteilt und entsprachen damit einer der 4 typischen histologischen Präsentationsformen der Autoimmunenteropathie. Anti-Enterozyten-AK waren nicht verfügbar.

Therapie

Damit ergab sich erstmals eine schlüssige Erklärung für die klinische Präsentation des Patienten. Es wurde eine Prednisolontherapie mit 1mg/kg Körpergewicht eingeleitet. Bereits innerhalb eines Tages zeigte sich eine dramatische klinische Verbesserung. Das Fieber sistierte vollständig. Die Entzündungsparameter gingen deutlich zurück, innerhalb von 4 Tagen lag das CRP bei 20mg/l. Sonografisch zeigte sich ein Rückgang der zuvor nachgewiesenen Dünndarmwandverdickungen. Gleichzeitig bildete sich der paralytische Ileus zurück und der Patient konnte schließlich beschwerdefrei entlassen werden.

Weiterer Verlauf

Es erfolgte ein Steroid-Tapering über 3 Monate. 4 Wochen nach Therapiebeginn erfolgte bei dem weiterhin beschwerdefreien Patienten eine Kapselendoskopie (Abb.4), wobei im proximalen und mittleren Ileum noch über weite Strecken Zottenatrophie und entzündliche Veränderungen dargestellt werden konnten. Die Biopsien der angeschlossenen Kontrollendoskopie ergaben sowohl makroskopisch als auch histologisch eine deutliche Besserung. Mittlerweile besteht eine anhaltende histologische Remission über einen Zeitraum von 8 Jahren ohne immunsuppressive Therapie.

Steckbrief der AIE

Die Autoimmunenteropathie ist eine seltene Ursache schwerer Enteropathien im Erwachsenenalter (persistierende Diarrhö, Malabsorption und Gewichtsverlust) und stellt eine wichtige Differenzialdiagnose bei schwerer Enteropathie mit Zottenatrophie dar.

• Ausschlussdiagnose: Zusammenspiel klinischer, histologischer und differenzialdiagnostischer Kriterien

• Histologie: Entzündung mit Zottenatrophie, Kryptenhyperplasie, erhöhter Apoptoserate der Kryptenepithelien sowie Verlust spezialisierter Epithelzellen, insbesondere von Becher- und Paneth-Zellen; es werden 4 typische histologische Muster unterschieden: (i) Zöliakie-ähnlich, (ii) CED-ähnlich, (iii) GvHD-ähnlich, (iv) Mischtyp.

• Die Bestimmung von Antienterozyten- und Antigobletzellantikörpern spielt eine diagnostische Rolle, hat allerdings eine geringe Sensitivität und Spezifität.

• Differenzialdiagnosen umfassen z.B. CVID („common variable immunodeficiency“), infektiöse Enteropathien, medikamenteninduzierte Enteropathien (z.B. Sartane), eosinophile Enteritis, refraktäre Zöliakie und andere immunvermittelte Erkrankungen.

• Die AIE tritt häufig im Zusammenhang mit primären Immundefekten, aber auch isoliert auf.

• Es gibt eine Assoziation mit Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-linked (IPEX) Syndrom und autoimmunem polyglandulärem Syndrom Typ 1 (APS-1).

• Neben genetischen Formen existieren auch erworbene Varianten der Erkrankung, insbesondere bei Erwachsenen, bei denen häufig keine eindeutige genetische Ursache nachweisbar ist.

• Die Behandlung der AIE stellt aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und fehlender prospektiver Studien weiterhin eine Herausforderung dar.

• Die Therapie basiert überwiegend auf einer Kombination aus Behandlung von Mangelzuständen und immunsuppressiven Strategien.

• Initial erfolgt ein Therapieversuch mit Kortikosteroiden wie Budesonid oder Prednisolon, wobei keine Daten zu Dosierung und Tapering-Strategie vorliegen.

• Bei unzureichendem Ansprechen: Es existieren beschriebene Therapieerfolge mit Cyclosporin, Tacrolimus, Azathioprin, Rituximab, Infliximab, Adalimumab, Vedolizumab und Cladribin (Fallserien und -berichte).

• Ebenso sind Dünndarmtransplantation oder Stammzelltransplantation in Einzelfällen bei schwerem intestinalem Versagen beschrieben.

• Es gibt sehr unterschiedliche Langzeitverläufe mit variabler Krankheitsaktivität und unterschiedlichem Bedarf an immunsuppressiver Therapie.

Literatur: