Neuroimmunologische Aspekte bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

Psychische Belastungssituationen und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen sind untrennbar miteinander verbunden, wobei Ursache und Wirkung oft schwer auseinanderzuhalten sind. Die neuroimmunologische Forschung bietet Einblicke in ein komplexes biologisches System.

Die Ätiologie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) ist bislang ungeklärt. Zahlreiche Daten zeigen jedoch, dass eine Regulationsstörung des Immunsystems an der Pathogenese beteiligt ist. Psychischer Stress kann die Immunabwehr beeinträchtigen,¹ und die klinische Erfahrung liefert immer wieder Hinweise auf Zusammenhänge zwischen Stressereignissen und entzündlichen Exazerbationen bei CED-Patienten. Dieser Konnex konnte auch im Rahmen prospektiver Studien nachgewiesen werden,² sodass neuroimmunologische Wechselwirkungen zunehmend Beachtung finden und möglicherweise auch neue Ansätze für die Therapie bieten.

In den letzten Jahren wurden neue und entscheidende Mechanismen gefunden, die zur Erklärung beitragen, wie zentrales und enterisches Nervensystem untereinander und mit dem Immunsystem kommunizieren. Im Folgenden soll ein Überblick über Ergebnisse der rezenten wissenschaftlichen Forschung über Kommunikationswege zwischen der sog. Darm-Hirn-Achse und dem Immunsystem gegeben werden.

Enterisches Nervensystem und Darm-Hirn-Achse

Beim Erwachsenen stellt der Magen-Darm-Trakt nicht nur das größte Kompartiment für Immunozyten im Körper dar, er enthält auch ein neuronales Netzwerk, bestehend aus Millionen von Neuronen – eine Zahl vergleichbar mit der Anzahl von Nervenzellen im Rückenmark.³ Damit ist der Gastrointestinaltrakt (im Gegensatz zu Lunge, Blase und Uterus) das einzige Organ mit einem eigenen kompletten Nervensystem (enterisches Nervensystem/ENS; „Minibrain“).⁴

Seit dem 17. Jahrhundert ist bekannt, dass bei Vertebraten Darmsegmente ihre peristaltische Funktion aufrechterhalten, auch wenn sie von Gehirn und Rückenmark getrennt werden, aber erst in den 1990er-Jahren wurden sensorische Neuronen im Nervensystem des Darmes nachgewiesen und es wurde gezeigt, dass diese autonome Reflexe vermitteln. Im Gegensatz zu Skelettmuskeln, die nur exzitatorische Neuronen enthalten, sind die glatten Muskelzellen des Gastrointestinaltraktes dicht mit exzitatorischen und inhibitorischen Motoneuronen innerviert.

Das intestinale Nervensystem wird großteils während der Embryogenese geformt. Postnatal kommt es aber bereits kurz nach der Geburt zur Neurogenese. Dies koinzidiert mit der Kolonialisation mit der Mikrobiota und dem Kontakt mit Nahrungsmittelantigenen. Es liegt nicht fern, die Ausbildung reifer neuronaler Strukturen mit dem Kontakt mit dem mikrobiellen bzw. dem Nahrungsmittel-Milieu in Verbindung zu bringen.

Das enterische Nervensystem besteht aus intrinsischen und extrinsischen Neuronen. Intrinsische Neuronen formen die beiden Nervengeflechte des Gastrointestinaltraktes – den Plexus myentericus (Auerbach) und den Plexus submucosus (Meißner), deren Zellkörper zwischen den beiden Schichten der Muscularis bzw. in der Submukosa liegen. Unter extrinsischen Neuronen versteht man neben sympathischen und parasympathischen efferenten auch sensorische afferente Neuronen. Diese innervieren und modulieren verschiedene Zellen des Darmes (u.a. die des ENS), deren Zellkörper liegen jedoch außerhalb des Darmes in verschiedenen Ganglien (z.B. Ganglion nodosum, Ganglion jugulare, Spinalganglien). Sensorische afferente Neuronen verlaufen über den N. vagus, die Nn. splanchnici und spinale Nerven. Sie können durch mechanische Dehnungsreize, Hitze und verschiedene chemische Reize (Capsaicin, Protonen) aktiviert werden. Manche der sensorischen Neuronen exprimieren allerdings auch Toll-like-Rezeptoren und können daher bakterielle Reize direkt an das zentrale Nervensystem überleiten.⁵

Diese neuronalen Verbindungen vermitteln die bidirektionale Kommunikation des enterischen mit dem zentralen Nervensystem und stellen somit die neurophysiologische Basis der sogenannten Darm-Hirn-Achse dar.

Intrinsisches System

Die Ganglien des Plexus submucosus und des Plexus myentericus sind mit jeweils benachbarten Ganglien über internodale Stränge verbunden, welche Axone und Gliazellen über beträchtliche Distanzen (bis 13cm) leiten.

Grundsätzlich hat der Plexus myentericus die Rolle, mittels koordinierter Muskelkontraktionen den Inhalt zu transportieren, während der Plexus submucosus Sekretion, Absorption und Blutfluss reguliert.

Während diese neuronalen Subtypen funktionell definiert sind, sind sie auf molekularer Ebene jedoch heterogen, und es können je nach Transkriptionsmuster zahlreiche neuronale Subpopulationen differenziert werden. Außerdem hat sich gezeigt, dass das Transkriptionsprofil der Neuronen (u.a. Transkription von Neurotransmittern und Neuropeptiden) von der Lokalisation (Ileum, Kolon) im Intestinaltrakt abhängt, zirkadianen Schwankungen unterliegt, aber auch durch das Mikrobiom moduliert wird.⁶

Sensorische Neuronen können nicht nur durch mechanische Reize, sondern auch durch chemische Stimuli über direkten Kontakt zur Mukosa aktiviert werden. In einer rezenten Arbeit wurde demonstriert, dass luminale Nährstoffe (Aminosäuren, Fettsäuren) transmukosal enterische afferente Neuronen aktivieren und dass diese Aktivierung durch Serotonin vermittelt wird.⁷ Aber auch Metaboliten des intestinalen Mikrobioms können vagale Afferenzen stimulieren.⁸ Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass eine Depletion des Mikrobioms nach Antibiotikagabe durch Stimulierung vagaler Afferenzen und nachfolgende Erregung von Hirnstammnervenkernen zu Motilitätsdefiziten führt. Diese werden durch glutaminerge Sympathikus-Efferenzen vermittelt.⁹

Extrinsisches System

Parasympathisches System

Absteigende, präganglionäre Bahnen aus dem Nucleus dorsalis des N. vagus im Hinstamm regulieren die Sensitivität, Mobilität und Homöostase des Gastrointestinaltraktes bis zum Colon descendens (versorgen aber auch Schilddrüse, Herz und Lunge). Daneben gibt es auch präganglionäre parasympathische Fasern aus der Sakralregion des Rückenmarks, welche im Plexus pudendus, in der Blasenwand, im distalen Kolon und im Rectum enden. Die parasympathischen präganglionären Neuronen besitzen lange Fasern und enden mit wenigen Kollateralen. Die postganglionären Zellkörper liegen nahe bzw. innerhalb der versorgten Organe (intramurale Ganglien). Als Neurotransmitter der prä- und postganglionären parasympathischen Fasern dient Acetylcholin.

Sympathisches System

Präganglionäre sympathische Fasern gehen von den Seitenhörnern des Rückenmarks (Segmente Th1 bis L2) aus und verlaufen von diesen zu den Ganglien des sympathischen Grenzstranges beidseits der Wirbelsäule. Dort treten sie entweder in synaptische Verbindung mit den Ganglienzellen oder verlaufen entweder als N. splanchnicus durch diese Ganglien hindurch bis zu den unpaaren Prävertebralganglien (z.B. Ganglion coeliacum) oder gelangen über periarterielle Geflechte zu den Endorganen. Sympathische Afferenzen verlaufen über die Spinalnerven zum Rückenmark.¹⁰

Spinale und vagale Afferenzen vermitteln über das spinale dorsale Hinterhorn Signale an den Nucleus tractus solitarii. Diese Region kommuniziert mit dem Nucleus parabrachialis, den ventromedialen Nuclei des Thalamus und der Insel, einer Region, die auch als primärer interozeptiver Kortex bezeichnet wird. Die anteriore Insel integriert diese Signale mit emotionalen und kognitiven Inputs, sodass subjektives Bewusstsein entsteht, während über Verbindungen zum Gyrus cinguli, zum präfrontalen Kortex, zum limbischen System und zum Hypothalamus autonome Reaktionen, Motivation und Verhalten (z.B. Vermeidungsverhalten, Krankheitsverhalten etc.) modifiziert werden. Diese Integration erzeugt eine kontinuierliche Repräsentation des Körperinneren.

Die Rolle verschiedener neuronaler Systeme bei Kolitis

Eine entscheidende Entdeckung auf dem Gebiet neuroimmunologischer Kommunikation war der sog. cholinerge anti-inflammatorische Signalweg bei Sepsis.

Bei septischen Zustandsbildern stimuliert der N. vagus durch Freisetzung von Acetylcholin im Ganglion coeliacum sympathische Neuronen, deren Fasern in die Milz verlaufen und dort Noradrenalin freisetzen. Catecholaminrezeptoren auf T-Zellen werden aktiviert und führen zur Sekretion von Acetylcholin durch T-Zellen. Acetylcholin hemmt daraufhin die TNF-Produktion durch Makrophagen. Auf diese Weise wird eine überschießende und für den Organismus potenziell bedrohliche Immunreaktion („cytokine storm“) gehemmt. Dieser antiinflammatorische Signalweg wurde zunächst experimentell in einem LPS-induzierten Schock-Modell gezeigt. Später konnte auch in verschiedenen Kolitis-Modellen die protektive Wirkung dieses Signalwegs demonstriert werden.⁵

Cholinerge Signale können darüberhinaus die Aktivität von Neutrophilen im Ileum und von Makrophagen in der Muscularis hemmen.¹¹ Aber auch Sympathikus-Neuronen können durch lokale Noradrenalin-Freisetzung die entzündliche Aktivität in Kolitis-Modellen reduzieren. Dies zeigte sich jedoch nur bei lokaler Aktivierung kolonischer sympathischer Neuronen, denn eine systemische Gabe von Noradrenalin führte zu einer Aggravierung der Entzündung.¹²

Weitere Untersuchungen zeigten, dass die Aktivierung von Sympathikus-Neuronen zu einer verminderten Expression von MadCAM-1 an Endothelzellen führt. MadCAM-1 ist essenziell für die Extravasation von Lymphozyten im Rahmen entzündlicher Prozesse. Die Verminderung der MadCAM-1-Expression könnte demzufolge die die Ausbildung eines zellulären entzündlichen Infiltrats hemmen.¹²

Neben Parasympathikus und Sympathikus konnte experimentell auch für Nozizeptoren eine protektive Rolle bei Kolitis gezeigt werden. Die selektive Ablation von sensorischen Neuronen (TRPV1+Neuronen) führte im Tiermodell zu einer Verschlechterung der Kolitis. Demgegenüber hatte eine Aktivierung dieser Neuronen eine protektive Wirkung.¹³

In einer interessanten experimentellen Studie konnten Hinweise für ein „immunologisches Gedächtnis“ gefunden werden. Nach Induktion einer Kolitis zeigte sich im Gehirn eine Aktivierung von Neuronen des Insel-Kortex. Wenn diese Neuronen nach 4 Wochen aktiviert wurden, hatte dies eine Vermehrung von Leukozyten (T-Zellen, dendritische Zellen, Monozyten) und inflammatorischen Zytokinen (TNF-α, IL-6, IL-17) in der Lamina propria des Kolons zur Folge.¹⁴

Effekte von Neuropeptiden auf Immunozyten

„Innate lymphoid cells“ (ILC)

„Innate lymphoid cells“ (ILC) werden unterteilt in natürliche Killerzellen, ILC1, ILC2, ILC3 und lymphoide „Tissue-inducer“-Zellen (gewebeinduzierende Zellen). Sie ähneln T-Zellen, exprimieren aber keine Antigen-Rezeptoren. Sie spielen eine wichtige Rolle für die Homöostase der intestinalen Schleimhaut, die Abwehr von Pathogenen, aber auch bei der Entwicklung von Allergien. ILC2 exprimieren Rezeptoren für Neuromedin U (NMU), ein Neuropeptid, welches von cholinergen intestinalen Neuronen gebildet wird. Unter Stimulation mit NMU kommt es zur Proliferation von ILC2, welche in der Folge Zytokine (IL-5, IL-9, IL-13) mit antimikrobieller und gewebsprotektiver Wirkung freisetzen.¹⁵

Ein weiteres Neuropeptid, welches zu einer Aktivierung von ILC2 führt, ist das bei Nahrungsaufnahme freigesetzte vasoaktive intestinale Peptid (VIP). ILC exprimieren Rezeptoren für VIP, deren Stimulation führt zu einer Freisetzung von IL-5, dies führt zu einer Mobilisierung von eosinophilen Granulozyten.

Andere Neuropeptide haben inhibitorische Wirkung auf ILC2. CGRP („calcitonin gene-related peptide“) wird von cholinergen Neuronen gebildet und hemmt die Bildung von IL-13. IL-13 wird – abgesehen von ILC – auch von anderen Immunzellen (Eosinophilen, Mastzellen) gebildet und dürfte eine wichtige Rolle in der Pathogenese von CED spielen. Klinische Studien mit IL-13-Antikörpern zeigten jedoch keinen überzeugenden Effekt. Allerdings sensitiviert IL-13 kolonische Nozizeptoren und Mechanozeptoren und dürfte einen entscheidenden Einfluss auf die Schmerzsymptomatik bei gastroenterologischen Erkrankungen haben.¹⁶

Auch Noradrenalin, gebildet von noradrenergen Neuronen im Dünndarm, zeigt immunmodulierende Wirkungen. Wie vieleImmunzellen exprimieren ILC2 den β2-adrenergen Rezeptor. Dieses Signal hat einen antiproliferativen Effekt auf ILC.

T-Helferzellen

Das Neuropeptid CGRP spielt eine entscheidende Rolle bei der T-Helferzellen-Differenzierung. Einer Dysbalance zwischen T-Helferzell-Untergruppen (TH1, TH2) wird eine wichtige Rolle in der Pathogenese von CED zugeschrieben.¹⁷ Wie rezent gezeigt werden konnte, hemmt CGRP die Differenzierung von TH2, stimuliert aber TH1-Differenzierung.¹⁸

Einfluss von Stresshormonen

T-Zell-Funktion

Bei chronischen viralen Infekten und bei Tumoren wird eine Erschöpfung von T-Zellen beobachtet. Die T-Zell-Erschöpfung ist gekennzeichnet durch einen Verlust von Effektorfunktionen und geht mit einer erhöhten Expression des β1-adrenergen Rezeptors ADRB1 einher. Eine derartige Signatur konnte auch bei Colitis ulcerosa gezeigt werden.

Erschöpfte CD8⁺ T-Zellen bilden Cluster um Sympathikus-Neuronen und die Einwirkung von Katecholaminen auf die T-Zell-Cluster führt zu einer Hemmung der Zytokinproduktion und der Proliferation. Diese Effekte konnten experimentell durch Betablocker aufgehoben werden. Die Studie bietet eine mechanistische Erklärung für eine Störung von Immunfuktionen durch die Einwirkung sympathischer Stresshormone.¹⁹

Stress und intestinale Gliazellen

In einer rezenten Arbeit wurde gezeigt, dass es unter chronischem Stress zu erhöhten Glukokortikoidspiegeln kommt und dass dadurch die Bildung eines inflammatorischen Subsets intestinaler Gliazellen gefördert wird. Diese stimulieren eine TNF-mediierte Entzündungsreaktion. Zudem verursachten Glukokortikoide eine transkriptionelle Unreife intestinaler Neuronen, eine Defizienz von Acetylcholin und Dysmotilität.²⁰ Die Arbeit demonstriert profunde Effekte des Gehirns auf periphere Inflammation und definiert das enterische Nervensystem als Bindeglied zwischen psychologischem Stress und entzündlichen Darmerkrankungen. Zwar gelten Glukokortikoide als antiinflammatorisch und werden häufig in der Behandlung akut-entzündlicher Exazerbationen eingesetzt. Andererseits könnten die Ergebnisse der o.g. Studie eine Erklärung für die unter Glukokortikoid-Langzeittherapie häufig auftretende Steroidresistenz bieten.

Zusammenfassung

Die Ergebnisse aktueller Studien zeigen Mechanismen für die Kommunikation zwischen der „Darm-Hirn-Achse“ und dem Immunsystem. Damit erschließt sich ein besseres Verständnis für den Einfluss psychologischer Stressfaktoren auf den Verlauf von CED und dies unterstreicht die Bedeutung von Maßnahmen zum Stressmanagement im Sinne eines integrativen Therapiekonzepts.

Literatur: