Zöliakie: Stand der Entwicklungpharmakologischer Therapieoptionen

Viele Patienten mit Zöliakie haben trotz glutenfreier Diät weiterhin Beschwerden. Zurzeit befinden sich einige innovative therapeutische Ansätze in Entwicklung: u.a. ein Inhibitor der intestinalen Transglutaminase 2, Antikörper gegen Interleukin 15 und den Ox40-Liganden, ein Sirtuin-6-Agonist zur Verbesserung der intestinalen Barriere sowie Wirkstoffe zur Induktion einer Glutentoleranz.

Mit einer Prävalenz von etwa 1% ist die Zöliakie die häufigste entzündliche Erkrankung des Dünndarms. Die Komplexität ihrer klinischen Manifestationen bringt zahlreiche diagnostische Herausforderungen mit sich. Neben gastrointestinalen Beschwerden sind etwa bei 30% der Patienten extraintestinale Symptome und Assoziationen mit anderen Autoimmunerkrankungen zu beobachten.¹Die Basistherapie ist weiterhin die lebenslange, streng glutenfreie Diät (GFD). Dennoch ist diese Therapie für viele Patienten im Alltag schwer durchzuhalten – bis zu 40% weisen trotz guter Diäteinhaltung weiterhin Beschwerden und/oder histologische Zeichen der Erkrankung auf, u.a. aufgrund unvermeidbarer minimaler Glutenkontaminationen imAlltag.¹ Die strenge Vermeidung von Gluten kann zu einer vollständigen Erholung der Schleimhaut führen, allerdings dauert die Regeneration oft viele Monate bis Jahre. Eine zusätzliche pharmakologische Therapie könnte helfen, unvollständige Remissionen zu adressieren, das Risiko durch minimale Glutenmengen zu verringern und die GFD zu erleichtern. Indikationen für eine medikamentöse Behandlung umfassen v.a. die nichtresponsive Zöliakie („non-responsive coeliac disease“; NRCD – ca. 10–30%), refraktäre Formen (RCD1, RCD2), Schutz in „Hochrisiko-Situationen“ und akute Notfälle nach unbeabsichtigter Exposition.²

Pathogenese und rationale Therapieansätze

Die Pathogenese der Zöliakie ist inzwischen gut erforscht, was die Grundlage für zielgerichtete medikamentöse Strategien bildet (Abb.1). Im Zentrum stehen die Interaktion von genetischen Prädispositionen, umweltbedingte Faktoren (Infektionen, Ernährung, intestinales Mikrobiom, psychische Stressoren, defekte Darmbarriere) sowie die Aktivierung des mukosalen Immunsystems.²

Nach Einnahme glutenhaltiger Nahrung gelangen bestimmte, nur unvollständig verdaute Glutenpeptide in die proximale Dünndarmmukosa. Die Präsentation dieser Peptide über die Oberflächenmoleküle HLA-DQ2/-DQ8 durch antigenpräsentierende Zellen (APC; Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen) ist essenziell für die Aktivierung glutenspezifischer CD4+-T-Zellen. Die Gewebe-Transglutaminase 2 (TG2), das Autoantigen der Zöliakie, modifiziert (deamidiert) die Glutenpeptide so, dass deren Bindung an HLA-DQ2/-DQ8 erleichtert wird. Dies verstärkt die Stimulation und Expansion der T-Zell-Klone, was die Immunantwort und Entzündung antreibt. Auch zytotoxische CD8+ intraepitheliale Lymphozyten (IEL) werden aktiviert – insbesondere unter Einfluss erhöhter IL-15- und IL-21-Konzentrationen in der Duodenalschleimhaut.

Dieser komplexe Prozess führt zu charakteristischen histologischen Veränderungen: Villusatrophie, Kryptenhyperplasie und Ansammlungen von intraepithelialen Lymphozyten. Eine fortgesetzte Glutenexposition, auch durch kleinste Mengen etwa über Kontaminationen, perpetuiert diese Entzündung.³ Differenzialdiagnostisch sind bei Beschwerden trotz GFD mikroskopische Kolitis, bakterielle Dünndarmfehlbesiedlung, Reizdarmsyndrom oder andere Nahrungsmittelunverträglichkeiten zu berücksichtigen.

Klinische Relevanz und Indikationen für die Pharmakotherapie

Die Notwendigkeit einer supportiven Medikamentenentwicklung ergibt sich einerseits aus der hohen Rate an Patienten mit persistierender Symptomatik/aktiver Mukosaschädigung trotz GFD, andererseits aus Situationen hoher Kontaminationsgefahr (Essen außer Haus, Reisen etc.). Medikamente, die Betroffenen ermöglichen, geringe Glutenmengen in der Nahrung zu tolerieren, würden die Lebensqualität von Zöliakiepatienten erheblich erhöhen.

Die Hauptindikationen für eine pharmakologische (supportive) Therapie sind:⁴

• Nichtresponsive Zöliakie mit Ausschluss anderer Ätiologien

• Refraktäre Zöliakie Typ 1 (ca. 1–2 %)

• Schutz vor unvermeidbarer Glutenexposition in Hochrisiko-Situationen (z.B. Kantinenessen, auf Reisen)

• Notfalltherapie nach akzidenteller Glutenaufnahme

• Prävention längerfristiger Komplikationen und assoziierter Autoimmunität

• Eine partielle Liberalisierung der GFD ist gegenwärtig kein klarer Therapieansatz, könnte aber im Zusammenhang mit Medikamenten diskutiert werden.

Wissenschaftliche Untersuchung neuer Wirkstoffe

Da Zellkulturen und Tiermodelle die Zöliakie nur unvollständig abbilden können, erfordert der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Wirkstoffen insbesondere klinische Studien. In doppelblinden Studien der Phase Ib–II werden Zöliakiepatienten in klinischer Remission 4–12 Wochen lang einer Glutenbelastung ausgesetzt und mit dem Wirkstoff im Vergleich zu Placebo behandelt. Der primäre Endpunkt ist die Verschlechterung bzw. der Erhalt der normalen Duodenal-Histologie (Verhältnis Villushöhe:Kryptentiefe; sekundär auch der IEL). Verbessert der Wirkstoff die Histologie gegenüber Placebo signifikant, gewinnen in Studien der Phase IIb–III die Beschwerde-Scores („patient- reported outcomes“; PRO) an Bedeutung, u.a. als kombinierte Endpunkte mit der histologischen Beurteilung. PRO sind nicht ganz unproblematisch, da Patienten zöliakietypische Beschwerden haben können, die u.a. mit Symptomen eines Reizdarmsyndroms überlappen können.

Aktuelle Therapieoptionen

Enzymatische Therapieansätze

Das Ziel der Enzymtherapien ist der weitgehende Abbau immunogener Glutenpeptide vor deren Kontakt mit der Darmmukosa. Enzymtherapien können die Aufnahme von Glutenmengen vermindern, bieten jedoch keinen vollständigen Schutz.Folgende Ansätze sind untersucht:

Latiglutenase (ALV003, IMGX003): Diese Enzymkombination baute in mehreren Studien die relevanten Glutenproteine effektiv ab, mit belegter Symptom- und Schleimhautminderung nach Glutenprovokation.⁵

AN-PEP: eine Endopeptidase aus Aspergillus niger, die ebenfalls den luminalen Glutenabbau beschleunigen kann, allerdings nicht so effektiv. Eine klinische Studie testete AN-PEP als Nahrungsergänzungsmittel.⁶

KUMA-30 (TAK-062): eine In-silico-optimierte Glutenase, die bisher die höchste In-vitro-Aktivität gegen Glutenpeptide erreichen konnte.⁷ Derzeit läuft eine klinische Phase-II-Studie in den USA.

Modulation der intestinalen Barriere

Ein weiterer Ansatz ist die Verringerung der Darmpermeabilität, die für die bei Zöliakie auftretende Dünndarmentzündung mitverantwortlich ist. Damit könnte das Vorkommen immunogener Peptide in der Mukosa minimiert werden.

• Larazotid-Acetat: Der Tight-Junction-Stabilisator zeigte in Phase-I/II-Studien Verträglichkeit und symptomatische Verbesserung, allerdings keine überzeugenden histologischen Endpunkte. Eine Phase-III-Studie mit dem Oktapeptid wurde mangels signifikanter Resultate abgebrochen.

• IMU-856: Der orale, niedermolekulare Aktivator von Sirtuin-6 (SIRT-6) zeigte in einer Phase-Ib-Studie gute Verträglichkeit und Milderung des histologischen Schadens bei Glutenprovokation, weitere Studien sind in Planung.⁸

Immunmodulation

Diese Therapien bewirken eine Hemmung glutenvermittelter immunologischer Reaktionen im Dünndarm.

• Blockade der Zytokin-Signalübertragung (PRV-015/AMG714; Caly-002): AMG 714 (Anti-IL-15-Antikörper) zeigte in Studien mit Glutenprovokation, NRCD und RCD2 mäßigen Erfolg.⁹ Ein hochaffiner Antikörper (Caly-002) erreichte in Phase Ib eine höhere Effektivität.¹⁰

• Anti-OX40L (Amlitelimab): OX40L, der Ligand für OX40, wird von antigenpräsentierenden Zellen und OX40 von aktivierten CD4+ T-, NK- und NKT-Zellen sowie Neutrophilen exprimiert Das Ox40-Ox40L-System ist u.a. für die Entwicklung von Gedächtnis-T-Zellen von Bedeutung. Der Antikörper gegen den OX40-Liganden (OX40L) blockiert das Gedächtnis-T-Zell-Signal. Seit Mai 2024 laufen Phase-II-Studien mit subkutaner Gabe mit Patienten mit NRCD.¹¹

• Enteric-release Budesonid (Budesonid mit magensaftresistenter Galenik): Nicht randomisiert-kontrolliert untersucht, zeigte ER-Budesonid bei NRCD/RCD1 kurzfristigen Erfolg. Der Einsatz könnte vor allem bei ungewollter Glutenexposition sinnvoll sein.^12,4

Blockade der Gliadinpräsentation und TG2-Hemmung

Eine Blockade der spezifischen Erkennung von an HLADQ2.5/DQ8 gebundenen Gliadinpeptiden durch CD4+ T-Zellen sollte die entzündliche Immunantwort verhindern (DONQ52). Insbesondere der Ansatz zur Hemmung der TG2 erbrachte vielversprechende Resultate (ZED1227/TAK-227):

• DONQ52: Eine Phase-I-Studie bestätigte die Effektivität eines Antikörpers, der die Bindung zwischen dem HLA-DQ2.5-Glutenpeptid-Komplex und dem T-Zell-Rezeptor blockiert, um die schädliche Immunantwort, die zu Darmschäden führt, zu unterbrechen.¹³

• Inhibition der intestinalen TG2 (ZED1227/TAK-227): Der orale, spezifische TG2-Hemmer zeigte in einer Phase-IIa-Studie eine deutliche Prävention gluteninduzierter Schleimhautschäden. ZED1227 (TAK-227) wurde aktuell in einer weltweiten Phase-IIb-Studie an 400 Patienten mit leichter klinischer und histologischer NRCD in 100 Zentren untersucht und gilt als der am weitesten fortgeschrittene therapeutische Ansatz. Interessant sind im Rahmen der TG2-Hemmung neben der Wirksamkeit der TG2-Hemmung auch die Adressierung des für die Zöliakie hochspezifischen Mechanismus, die orale Verfügbarkeit von TAK-227 ohne hohe systemische Exposition und die prophylaktische Schutzwirkung vor Glutenexposition.^14,2

Toleranzinduktion

Der präventive und potenziell kurative Ansatz der Toleranzinduktion adressiert das immunologische Gedächtnis. Die Schlüsselerkenntnis ist die Identifikation von Gliadin-Epitopen.

• Antigenspezifische Immuntherapie (NexVax2): Frühstudien mit subkutaner Gabe synthetischer Gliadinpeptide waren vielversprechend, die Phase-II-Studie wurde wegen Nebenwirkungen und Unwirksamkeit abgebrochen.¹⁵

• TAK-101: Nanopartikel mit Gliadinpeptiden, die mit dem Ziel der Toleranzinduktion intravenös appliziert werden. In einer Phase-Ib-Studie konnte die Zahl zirkulierender IFNγ-produzier-ender T-Zellen normalisiert werden.¹⁶ Eine Phase-II-Studie läuft gerade.

• KAN-101: ein Konjugat-Wirkstoff mit einem leberspezifischen Liganden und einem deamidierten Peptid aus Alpha-Gliadin, das an HLA-DQ2.5 bindet. Die Verträglichkeit wurde bei rascher Clearance nach einmaliger Gabe belegt, eine Phase-II-Studie läuft aktuell.¹⁷

• TPM502 (TOPAS): Polymerbeschichtete Eisenoxid-Nanopartikel mit antigenen Peptiden mit zentralen Glutenepitopen für HLA-DQ2.5 werden ebenfalls klinisch in Phase IIa getestet und könnten die tolerogene Immunantwort gezielt induzieren.¹⁸

Gentechnische Ansätze in der Getreidezüchtung

CRISPR/Cas9 wird genutzt, um die Immunogenität von Weizen zu reduzieren. Durch Gen-Editing wurden zentrale Gliadin-Gene und immunogene Epitope entfernt, ohne die gewünschten Backeigenschaften zu verändern. Die Markteinführung von gentechnisch verändertem Weizen ist in Europa aktuell regulatorisch nicht absehbar, während die USA und Kanada dafür aufgeschlossener sind.

Therapeutische Überlegungen bei Kindern

Bei Kindern bestehen bislang keine laufenden Therapiebestrebungen, da sie in der Regel sehr gut auf die GFD ansprechen und selten refraktäre Formen entwickeln. Studiendaten mit Erwachsenen könnten gegebenenfalls rasch auf Kinder übertragbar sein, ohne dass weitere groß angelegte klinische Studien notwendig sind, soweit das eingesetzte Medikament einen klar definierten Mechanismus adressiert und insbesondere sicher ist.

Ausblick

Die Entwicklung neuer Pharmaka verläuft dynamisch: Zahlreiche Substanzen stehen kurz vor der regulären klinischen Anwendung. Insbesondere die spezifischen TG2-Inhibitoren haben als orale Option das Potenzial, die Lebensqualität von Patienten mit Zöliakie signifikant zu steigern und relevante therapeutische Lücken zu schließen. Die Möglichkeit, geringe Mengen Gluten tolerierbar zu machen, wird als große Entlastung empfunden und von Patienten sowie Fachgesellschaften und Regulatoren befürwortet. Langfristig werden evidenzbasierte Therapien erwartet, welche die GFD klinisch und histologisch komplementieren können.

Literatur: