SGLT2-Inhibitoren – Update

Seit der Publikation der EMPA-REG-OUTCOME-Studie mit dem SGLT2-Inhibitor Empagliflozin im September 2015 ist massive Bewegung in die medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 gekommen und in weiterer Folge auch in die internistischen Fachbereiche Kardiologie und Nephrologie.

Zur Überraschung vieler zeigte die EMPA-REG-OUTCOME-Studie erstmals eine Reduktion des dreifach zusammengesetzten primären Endpunktes aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall durch den SGLT2-Inhibitor (SGLT2-I) Empagliflozin im Vergleich zu Placebo. Besonders erstaunlich war auch die Reduktion der Gesamtmortalität, der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und der renalen Komplikationen, wie Verdoppelung des Serumkreatinins, Auftreten von Dialysepflichtigkeit und renalem Tod, sowie Entwicklung einer Albuminurie.

Während nach der Erstpublikation bald Stimmen laut wurden, welche diese sensationellen und zum Teil unerklärten Ergebnisse anzweifelten, haben nachfolgende Studien mit SGLT2-I diese ersten Ergebnisse weitgehend abgesichert und bestätigt.

Bezüglich kardiovaskulärer prospektiver Outcome-Studien versus Placebo mit nachgewiesener Protektion sind dabei das CANVAS-Programm mit Canagliflozin, die DECLARE-TIMI-58-Studie mit Dapagliflozin und die Studie zum kardiovaskulären Outcome mit Sotagliflozin anzuführen. Lediglich die zuletzt publizierte VERTIS-CV-Studie mit Ertugliflozin konnte keine signifikante Reduktion des vordefinierten kardiovaskulären Dreipunkt-Endpunktes und auch nicht des zusammengesetzten Endpunktes aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz zeigen.

Nach jeder Veröffentlichung einer neuen Endpunktstudie mit SGLT2-I werden lautstarke wissenschaftliche Diskussionen entfacht, ob nun tatsächlich die eine oder die andere Substanz für den spezifischen „Erfolg“ oder „Misserfolg“ verantwortlich ist, das heißt, ob das eine Pharmakon nun dem anderen in spezifischer protektiver Wirkung überlegen ist oder nicht. Im folgenden Beitrag möchte ich mich auf diese Diskussion nicht einlassen, da ich glaube, dass jede einzelne Studie spezifisch zu analysieren ist und dass direkte Vergleiche von Studienergebnissen bei unterschiedlichen Studienpopulationen und nicht exakt gleichen Ergebnisdefinitionen schwierig zu interpretieren bzw. nicht zulässig sind.

SGLT2-Inhibitoren mit festem Platz in den Leitlinienempfehlungen

Zum derzeitigen Zeitpunkt – in der ersten Hälfte des Jahres 2021 – hat die Summe der publizierten Ergebnisse aus prospektiven Studien jedenfalls dazu geführt, dass die „Familie“ der SGLT2-I einen festen Platz in den internationalen und nationalen Leitlinienempfehlungen zur Behandlung des Typ-2-Diabetes gefunden hat. Neben den bereits 2018 in dieser Form publizierten Konsensus-Empfehlungen der Europäischen Diabetesgesellschaft (EASD) und der Amerikanischen Diabetesgesellschaft (ADA) haben auch nationale Leitlinienkomitees wie jene der Österreichischen Diabetes Gesellschaft (ÖDG) in ihren Leitlinien, publiziert 2019, SGLT2-I neben GLP-1-Rezeptor-Agonisten nach einer Metformin-Basistherapie als bevorzugte Therapieoption bei kardiovaskulär vorerkrankten Patienten mit Typ-2-Diabetes empfohlen.

Das aktuellste „Update“ vom März 2021 (https://www.oedg.at/pdf/2021-01-Update-Antihyperglykaemische-Therapie-bei-Diabetes-mellitus-Typ-2.pdf) empfiehlt SGLT2-I neben GLP-1-Rezeptor-Agonisten nicht nur bei Patienten mit kardiovaskulärer Vorerkrankung, sondern auch bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko entsprechend der gegebenen Definition (Abb.1). Während GLP-1-Rezeptor-Agonisten eher direkt atherosklerotische Komplikationen verzögern oder verhindern können (z.B. Auftreten von Myokardinfarkten und Schlaganfällen), wirken SGLT2-I spezifisch günstig zur Prävention der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und der Verschlechterung der Nierenfunktion.

Abb. 1: ÖDG-Leitlinienempfehlungen nach dem Update vom März 2021 für Patienten mit kardiovaskulärer Vorerkrankung und für Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko

Deshalb wurde in den österreichischen Leitlinien, wie in anderen internationalen Leitlinien auch, ein besonderes Gewicht auf den Einsatz dieser Substanzen bei Patienten mit Herzinsuffizienz und vorbestehender Nierenerkrankung gelegt (Abb.2)

Abb. 2: ÖDG-Leitlinienempfehlungen nach dem Update vom März 2021 für Patienten mit Herzinsuffizienz und vorbestehender Nierenerkrankung

Interessanterweise spricht sich auch die aktuelle Nationale Versorgungsleitlinie zum Typ-2-Diabetes der Deutschen Bundesärztekammer, kassenärztlichen Bundesvereinigung und Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften vom März 2021 für den frühen Einsatz von SGLT2-I in der Behandlung des Typ-2-Diabetes nach Metformin bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Nierenerkrankungen bzw. nach kardiovaskulären Komplikationen aus (Abb.3) Dies entspricht auch dem aktuellen Update der Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetesgesellschaft (DDG) vom Dezember 2020, welche bei klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankungen eine Kombination von Metformin mit SGLT2-I oder GLP-1-Rezeptor-Agonist vorsieht.

Abb. 3: Deutsche Nationale Versorgungsleitlinien (NVL) zum Diabetes mellitus Typ 2, 3/2021

Erstattungssituation

In Österreich spiegelt die Erstattungssituation von SGLT2-I durch die Sozialversicherungsträger diese Empfehlungen der internationalen und nationalen Leitlinien zur Behandlung des Typ-2-Diabetes nicht wider. Die Refundierung der Substanzen orientiert sich in erster Linie an der glykämischen Kontrolle des Patienten, wobei für die Regelerstattung ein Überschreiten des HbA_1c-Wertes von 7,0% unter vorbestehender Metformin-Therapie als obligatorisch gilt. Komorbiditäten gehen in die Erstattungskriterien derzeit nicht ein, im Gegensatz zur rezenten deutschen Nationalen Versorgungsleitlinie, die bei vorbestehender Herzinsuffizienz oder Nierenfunktionseinschränkung unabhängig vom vorliegenden HbA_1c einen frühen gleichzeitigen Einsatz von Metformin und SGLT2-I fordert, und das gegebenenfalls auch als initiale Kombinationstherapie nach Diagnosestellung (Abb.3).

Kardio- und Nephroprotektion durch SGLT2-Inhibitoren

Während bei der Erstpublikation der EMPA-REG-OUTCOME-Studie die renalen Ergebnisse nicht vordefinierte Endpunkte, sondern eher Sicherheitsparameter waren und auch das Auftreten einer symptomatischen Herzinsuffizienz hauptsächlich in diesem Sinne erfasst wurde (das vermehrte Auftreten von Herzinsuffizienz wurde in früheren Diabetes-Studien mit Glitazonen und Saxagliptin beobachtet), folgten auf Basis dieser sensationellen unerwarteten Daten zahlreiche Studien mit SGLT2-I, deren Hauptinteresse bzw. primärer Endpunkt der Protektion von Herzinsuffizienzkomplikationen und dem Fortschreiten einer Nephropathie galt, und das sowohl bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus als auch bei jenen ohne.

Aus den bisher publizierten Nachfolgestudien konnte zum derzeitigen Zeitpunkt nur Dapagliflozin auf Basis der DAPA-HF-Studie bei Patienten mit reduzierter Linksventrikelfunktion – mit und ohne Diabetes – eine Zulassung zur Behandlung der Herzinsuffizienz bei eingeschränkter Linksventrikelfunktion – unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes mellitus – bei der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA und bei der europäischen Zulassungsbehörde EMA erwirken.

Canagliflozin konnte in der CREDENCE-Studie zwar eine überzeugende Nephroprotektion bei nephropathischen Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Beweis stellen, wird aber derzeit in Österreich nicht aktiv vermarktet.

Die Studie EMPEROR-REDUCED mit Empagliflozin zeigte bei Patienten mit und ohne Diabetes mit reduzierter Linksventrikelfunktion eine Reduktion des primären Endpunktes, zusammengesetzt aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, konnte aber im Gegensatz zu Dapagliflozin in der DAPA-HF-Studie keine isolierte Reduktion der Häufigkeit des kardiovaskulären Todes nachweisen. Eine diesbezügliche Zulassung von Empagliflozin in dieser Indikation durch die Zulassungsbehörden wird derzeit erwartet.

Ebenso konnte Dapagliflozin in der jüngst publizierten DAPA-CKD-Studie an Patienten mit oder ohne Diabetes mit vorbestehender Nephropathie eindrucksvoll sein nephroprotektives Potenzial bei Nephropathie unterschiedlicher Genese unter Beweis stellen. Die FDA hat am 30. April eine diesbezügliche Zulassung erteilt; in Europa wird diese für Sommer 2021 erwartet.

Diese Daten haben dazu geführt, dass auch internationale und nationale Fachgesellschaften für Kardiologie und Nephrologie SGLT2-I als Therapieempfehlungen in ihre Leitlinien aufgenommen haben, obwohl dies im Einzelnen noch nicht den nationalen und internationalen Zulassungsrahmenbedingungen entspricht. Neben der definierten Indikation für eine Therapie einer Erkrankung außerhalb des Diabetes mellitus bedarf es auch der Vorgabe der zulässigen Rahmenbedingungen, wie z.B. der zulässigen Untergrenze für die glomeruläre Filtrationsrate, welche bei der Behandlung des Diabetes mellitus bei Therapiebeginn bei 60ml/min liegt und derzeit bei laufender Behandlung unter teils reduzierter Dosis bis 45ml/min reicht.

Rezente Post-hoc-Analysen und subakute Auswertungen

Im Folgenden sollen nun interessante Teilergebnisse aus Post-hoc-Publikationen der oben genannten Studien in Kürze präsentiert werden. Da diese Post-hoc- bzw. Subgruppenanalysen zumeist nicht mehr als „Landmark“-Studien in den großen allgemeininternistischen Journalen wie dem New England Journal of Medicine, Lancet und JAMA publiziert werden, sondern eher themenbezogen in spezialisierten Journalen erscheinen, entgehen diese doch sehr interessanten Ergebnisse meist der Aufmerksamkeit des allgemeininternistischen Publikums. Daher darf ich Ihnen einige für mich interessante Ergebnisse aus den oben genannten Studien vorstellen.

DECLARE-TIMI-58-Substudien

In einer Anfang März 2021 publizierten Arbeit von Cahn A et al.¹ in Diabetes Care 2021 wird eine Patientengruppe mit Typ-2-Diabetes und multiplen Risikofaktoren, welche knapp 60% der ca. 17000 eingeschlossenen Patienten der DECLARE-Studie umfasst, im Vergleich zu jener mit manifester kardiovaskulärer Vorerkrankung analysiert. Der primäre Endpunkt zusammengesetzt aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz erschien mit einer Reduktion des relativen Risikos von 14% versus Placebo ebenso wie der nierenspezifische Endpunkt mit einer Reduktion um relativ 49% versus Placebo in der gleichen Größenordnung gesenkt wie in der Sekundärpräventionsgruppe. Der primäre Endpunkt war ausschließlich durch eine um 36% reduzierte Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz getragen. Weiters waren nach vier Jahren Beobachtungsdauer HbA_1c, Gewicht, systolischer Blutdruck und Albumin-zu-Kreatinin-Ratio im Harn unter Dapagliflozin signifikant niedriger, während die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) signifikant höher lag versus Placebo. Diese Subgruppenauswertung unterstreicht den Stellenwert einer SGLT2-I-Therapie mit Dapagliflozin auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes in der Primärprävention bei Vorliegen eines entsprechenden Risikofaktorenprofils.

Eine Substudie von Zelniker TA et al.²,publiziert im JAMA Cardiology 2021, untersuchte in der DECLARE-Studie den Zusammenhang zwischen kardiovaskulären Ergebnissen und der Nierenfunktion sowie der Albuminurie der Patienten bei Studieneinschluss. Obwohl eigentlich für den Studieneinschluss eine Untergrenze einer GFR von 60ml/min vordefiniert war, wiesen 1265 Patienten (7,4%) eine GFR auf, die darunter lag. Weiters hatten insgesamt 5199 Patienten (30,9%) bei Studieneinschluss eine manifeste Albuminurie. Entsprechend diesen renalen Parametern wurden drei Gruppen von Patienten gebildet, die entweder keinen, einen oder zwei Hinweise für eine vorbestehende Nierenfunktionsschädigung aufwiesen. Die in der Gesamtstudie beobachtete Reduktion des relativen Risikos des primären Endpunktes, zusammengesetzt aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, war in allen drei Gruppen vergleichbar, während die Reduktion des absoluten Risikos mit 8,3% statistisch in der Gruppe mit zwei Markern für Nierenschädigung am höchsten lag, was durch das höchste Background-Risiko dieser Gruppe erklärbar scheint.

DAPA-HF

Martinez FA et al.³ analysierten in Circulation 2019 den Einfluss des Lebensalters auf die beobachteten Ergebnisse der DAPA-HF-Studie mit reduzierter Linksventrikelfunktion. Die insgesamt 4744 eingeschlossenen Patienten wurden in Altersgruppen von unter 55 Jahren, 55 bis 64 Jahre, 65 bis 74 Jahre und über 75 Jahre eingeteilt. Die Ergebnisrate bezüglich des primären Endpunktes stieg im Placeboarm kontinuierlich von 13,6 Ereignissen/100 Personenjahre in der jüngsten Gruppe auf 18 Ereignisse bei den über 75-Jährigen. Die Reduktion des relativen Risikos lag zwar mit 32% in der ältesten Kohorte am höchsten, unterschied sich aber im Sinne einer Interaktionsanalyse nicht signifikant von den jüngeren Patientengruppen. Signifikante Unterschiede bezüglich des Alters fanden sich weder für Gesamtmortalität und Symptome der Herzinsuffizienz noch bezüglich der beobachteten Nebenwirkungen. Dapagliflozin kann somit effizient und sicher bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz mit reduzierter Linksventrikelfunktion in allen Altersgruppen eingesetzt werden.

Petrie MC et al.⁴ publizierten im JAMA 2020 eine spezifische Subgruppenanalyse der DAPA-HF-Studie im Hinblick auf einen vorbestehenden Diabetes mellitus. 2605 (55%) der eingeschlossenen 4744 Patienten hatten bei Studieneinschluss keine Diagnose eines manifesten Diabetes mellitus. Der primäre Endpunkt, zusammengesetzt aus klinischer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärem Tod, lag in der Placebogruppe bei 25,5% bei bestehendem Diabetes mellitus und bei 16,9% ohne eine entsprechende Diabetesdiagnose. Die Reduktion des relativen Risikos im primären Endpunkt unterschied sich in beiden Gruppen nicht signifikant (–25% bei Vorliegen von Diabetes mellitus, –33% ohne). Weiters ergaben sich keine Unterschiede bei allfälligen berichteten unerwünschten Nebenwirkungen, wie Volumendepletion oder renalen Ereignissen. Die Autoren folgern somit, dass Dapagliflozin effizient und sicher bei Herzinsuffizienz mit eingeschränkter Linksventrikelfunktion unabhängig vom Diabetesstatus eingesetzt werden kann.

Bezüglich der Diabetestherapie in der DAPA-HF-Studie gibt es eine Auswertung von Docherty KF et al.⁵ in Diabetes Care 2020, in welcher berichtet wird, dass die zugrunde liegende Diabetestherapie weder bezogen auf einzelne Substanzklassen noch auf Kombinationen einen signifikanten Einfluss auf die Reduktion des primären Endpunktes hat.

Analoges wird von Docherty KF et al.⁶ im European Heart Journal 2020 bezüglich der im Hintergrund verordneten Herzinsuffizienztherapie demonstriert, auf welche Dapagliflozin 10mg oder Placebo aufgesetzt werden. Die Autoren kommen dabei zu dem Schluss, dass bei Berücksichtigung einer Basistherapie mit Diuretika, RAS-Blockern und Betablockern sowie Mineralrezeptorantagonisten einzeln oder in Kombination kein signifikanter Unterschied bezüglich des Erreichens des primären Endpunktes der Studie zutage trat. Aufgrund der geringen Anzahl der in der Studie behandelten Patienten konnte für eine ARNI-Therapie keine eigene statistische Auswertung durchgeführt werden.

Hinsichtlich möglicher Diabetesprävention zeigen Inzucchi SE et al.⁷ in Diabetes Care 2021, dass bei den 2605 Patienten der DAPA-HF-Studie, welche keinen vorbekannten Diabetes aufwiesen und deren HbA_1c bei Studieneinschluss unter 6,5% lag, nach einer medianen Beobachtungsdauer von 18 Monaten 7,1% der Patienten in der Placebogruppe, aber nur 4,9% in der Dapagliflozin-Gruppe ein HbA_1c von über 6,5% entwickelten. Dapagliflozin führte somit zu einer relativen 32%igen Reduktion einer Diabetesneumanifestation versus Placebo. 95% der Patienten, welche einen manifesten Diabetes entwickelten, wiesen bereits bei Studieneinschluss einen Prädiabetes auf und hatten in weiterer Folge eine höhere Mortalität als jene ohne manifesten Diabetes mellitus. Diese Daten heben mögliche präventive Effekte einer SGLT2-I-Therapie in metabolischen Hochrisikokollektiven hervor.

Hinsichtlich renaler Prävention ist auch die Publikation von Jhund PS et al.⁸, veröffentlicht in Circulation 2021, zu erwähnen. 41% der 4742 Patienten der DAPA-HF-Studie hatten bei Studieneinschluss eine eGFR von unter 60ml/min. Analysiert wurden die primären und sekundären Ergebnisparameter der DAPA-HF-Studie unter Berücksichtigung der eGFR-Kategorie. Auch wenn der vordefinierte renale Endpunkt (anhaltende mehr als 50%ige Reduktion in der eGFR, terminales Nierenversagen oder renaler Tod) aufgrund der geringen Inzidenz in der Studie durch Dapagliflozin nicht signifikant reduziert schien, war der beobachtete Abfall der eGFR während der Studie mit 1,09ml/min pro Jahr aber deutlich geringer als in der Placebogruppe mit 2,87ml/min pro Jahr – unabhängig davon, ob ein vorbestehender Diabetes mellitus vorlag oder nicht.

Docherty KF et al.⁹ berichten im Februar 2021 im European Journal of Heart Failure aus der DAPA-HF-Studie, dass bei Studienbeginn 22% Patienten der Teilnehmer (n=1032) anämisch waren, entsprechend einem Hämatokrit von unter 39% bei Männern und unter 36% bei Frauen. Das Eintreten des primären Endpunktes lag in der Placebogruppe mit 16,1 pro 100 Personenjahren bei Vorliegen einer Anämie höher als ohne (12,9 pro 100 Patientenjahre). In der Dapagliflozin-Gruppe kam es bei 62,2% der Patienten zu einer Normalisierung des Hämatokrits versus 41,1% unter Placebo. Die Reduktion des relativen Risikos des primären Endpunktes war aber in beiden Patientengruppen vergleichbar, ebenso wie die günstigen Auswirkungen auf kardiovaskulären Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und Gesamtmortalität. Prinzipiell hatten jene Patienten, bei welchen sich die Anämie im Laufe der Studie normalisierte, eine bessere Prognose als jene mit anhaltender Anämie.

Kosiborod MN et al.¹⁰ zeigen in Circulation 2020, dass in der DAPA-HF-Studie Dapagliflozin neben den klinischen Endpunkten auch Parameter der Lebensqualität der Symptome und der physikalischen Leistungsfähigkeit in unterschiedlich großem Ausmaß verbessert, was von den Studienautoren als wesentlicher Beitrag in der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz gesehen wird.

Dass der günstige Effekt einer SGLT2-Hemmung bei Herzinsuffizienz und reduzierter Linksventrikelfunktion sehr rasch eintritt, konnten Berg DD et al.¹¹ in JAMA Cardiology 2021 demonstrieren, wo bei Post-hoc-Analysen eine signifikante Reduktion des primären Endpunktes bereits ab Tag 28 nach Randomisierung nachweisbar ist. Das prinzipielle Risiko, den kombinierten primären Endpunkt zu erreichen (klinische Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärer Tod), war umso höher, je kürzer eine frühere klinisch relevante Verschlechterung der Herzinsuffizienz (z.B. Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz) zurücklag. In jener Patientengruppe war die Reduktion des absoluten Risikos mit Dapagliflozin versus Placebo auch am größten.

Dapagliflozin bei Patienten mit Nierenerkrankung: DAPA-CKD-Studie

Nach Veröffentlichung der Hauptstudie von Heerspink HJL et al.¹² im New England Journal of Medicine 2020 folgten in den letzten Monaten interessante Post-hoc- und Subgruppenanalysen.

So zeigten Wheeler DC et al.¹³ in Lancet Diabetes & Endocrinology 2021, dass über eine mediane Beobachtungsdauer von 2,4 Jahren der primäre zusammengesetzte renale Endpunkt bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (68% der Kohorten) um 36% gesenkt werden konnte, bei jenen Studienteilnehmern ohne Diabetes rund 50%; einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen gab es jedoch nicht. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich für sekundäre renale Ergebnisse, die Reduktion der Häufigkeit von kardiovaskulärem Tod oder Spitalsaufnahme wegen Herzinsuffizienz und Gesamtmortalität. Eine renale Protektion zeigte sich im gleichen Ausmaß bei allen zugrunde liegenden Erkrankungen, auch wenn keine diabetische Nephropathie vorlag. Ebenso waren die aufgetretenen Nebenwirkungen unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes mellitus und einer diabetischen Nephropathie.

Einen anderen Zugang der Subgruppenanalyse wählten McMurray JJV et al.¹⁴ in ihrer Arbeit im Circulation 2021. Sie untersuchten, ob sich die renalen Ergebnisse der DAPA-CKD-Studie bei den eingeschlossenen Patienten durch das Vorliegen einer vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankung unterschieden. 37,4% der Patienten waren aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse der Sekundärpräventionsgruppe zuzuordnen. Die mittlere eGFR und die mediane Albumin-zu-Kreatinin-Ratio im Harn waren aber in der kardiovaskulären Primär- und Sekundärpräventionsgruppe vergleichbar. Die beobachteten kardiovaskulären Ereignisse in der Studie waren in der Sekundärpräventionsgruppe höher, Nierenversagen trat aber gleich häufig auf. Dapagliflozin reduzierte das Risiko für das Eintreten des primären renalen Endpunktes im gleichen Ausmaß um 39% sowohl in der kardiovaskulären Primär- als auch in der Sekundärpräventionsgruppe, ebenso lag die Reduktion des relativen Risikos für Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder kardiovaskulären Tod oder die Gesamtmortalität im gleichen Bereich. Auch berichtete Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen gleich selten. Der nephroprotektive Effekt von Dapagliflozin bestand somit im gleichen Ausmaß bei Patienten mit und bei Patienten ohne vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen.

Heerspink HJL et al.¹⁵ analysierten auch die einzelnen Gründe der Mortalität in der DAPA-CKD-Studie und veröffentlichten diese Analyse im European Heart Journal 2021. Dabei zeigte sich, dass während des Studien-Follow-ups von median 2,4 Jahren insgesamt 5,7% der Patienten verstarben, wobei von diesen 36,8% an kardiovaskulären Ursachen starben, 41,3% an nicht kardiovaskulären Ursachen und 21,9% an unklarer Todesursache. Die Reduktion des relativen Risikos für die Gesamtmortalität lag für Dapagliflozin bei 31% (p=0,003), was in gleicher Weise für alle präspezifizierten Subgruppen galt. Der Effekt auf die Gesamtmortalität war zum großen Teil getragen durch eine 46%ige Risikoreduktion des nicht kardiovaskulären Todes, wobei Infektionen und Malignome die häufigsten Gründe für den nicht kardiovaskulären Tod darstellten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass durch Dapagliflozin in der DAPA-CKD-Studie die Gesamtmortalität in allen Subgruppen gesenkt werden konnte, wobei dieser Effekt überwiegend durch eine Reduktion nicht kardiovaskulärer Todesfälle bedingt war. Eine genaue Begründung dafür kann meines Erachtens nach auf Basis der berichteten Studienergebnisse nicht gegeben werden.

VERTIS-CV-Studie mit Ertugliflozin

Im Juni 2020 wurde im Rahmen des amerikanischen Diabeteskongresses erstmals die Studie zum kardiovaskulären Outcome mit dem SGLT2-Hemmer Ertugliflozin vorgestellt und von Cosentino F et al.¹⁶ in Circulation 2020 publiziert, die im Rahmen einer Sicherheitsanalyse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes in der kardiovaskulären Sekundärprävention keine Unterlegenheit versus Placebo bezüglich Sicherheit, aber auch keine Überlegenheit hinsichtlich kardiovaskulärer Prävention zeigte. Der Endpunkt kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde knapp verfehlt, wobei die Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz isoliert „nominal“ gegenüber Placebo gesenkt werden konnte. Auch die vordefinierten renalen Endpunkte zeigten keine signifikante Reduktion durch Ertugliflozin.

Cherney DZI et al.¹⁷ berichten in einer rezenten Publikation im Diabetologia 2021 von einer Post-hoc-Analyse vordefinierter exploratorischer renaler Endpunkte aus der VERTIS-CV-Studie. Diesmal wurde im Gegensatz zum „originalen“ zusammengesetzten renalen Endpunkt in der Studie der Endpunkt „Verdoppelung des Serumkreatinins“ gegen „anhaltende 40%ige Reduktion der eGFR“ vom Ausgangswert ersetzt. Das Eintreten einer Dialysepflichtigkeit oder eines Transplantationsbedarfs oder eines Todes renaler Ursache wurde hingegen als „Composit“ belassen. Unter Berücksichtigung dieser Änderung betrug die Ereignisrate dieses „neuen“ zusammengesetzten Endpunktes 6 Ereignisse auf 1000 Personenjahre in der Ertugliflozin-Gruppe versus 9 Ereignisse pro 1000 Patientenjahre in der Placebogruppe. Dies entsprach einer statistisch signifikanten 34%igen Reduktion von Nierenkomplikationen. Weiters konnten nach fünf Jahren ein geringerer Abfall der eGFR sowie eine verringerte Harnalbumin/Kreatinin-Ratio in der Ertugliflozin-Gruppe dokumentiert werden. Dieser Effekt von Ertugliflozin war konsistent in allen Subgruppen, wobei die Wirkgröße bei jenen mit vorbestehender Albuminurie größer erschien.

Diese Post-hoc-Analyse eines vordefinierten zusammengesetzten Nierenendpunktes wirft die Frage auf, ob nicht in Zukunft organspezifische Endpunkte in prospektiven Interventionsstudien von den relevanten Zulassungsbehörden vereinheitlicht und standardisiert werden müssen, um die Vergleichbarkeit der Studienergebnisse zu gewährleisten. Auch wenn die primären Studienziele in der VERTIS-CV-Studie verfehlt wurden, ist meiner Meinung nach trotzdem auch für Ertugliflozin ein Gruppeneffekt der SGLT2-Hemmung bezüglich Senkung der Rate an Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und auch Nephroprotektion wahrscheinlich. Aufgrund der vordefinierten Ergebnisanalysen schlug sich dies aber in der ursprünglichen Studie nicht konklusiv signifikant nieder.

Diese Argumentation wird auch in einer Metaanalyse von McGuire DK et al.¹⁸ in JAMA Cardiology 2020 diskutiert, wo der größte Benefit der Klasse der SGLT-2-Inhibitoren im Bereich der Reduktion des Risikos für Herzinsuffizienz und Nephropathie gesehen wird, während für kardiovaskuläre Prävention im engeren Sinn (Myokardinfarkt, Insult), Senkung der Häufigkeit des kardiovaskulären Todes und der Gesamtmortalität mehr Heterogenität aus den bisher publizierten Studien abzuleiten ist.

Weitere interessante Studien zur SGLT2-Inhibition

Einfluss einer vorbestehenden Insulintherapie

Khatib JE et al.¹⁹ verfassten im Journal of the Endocrine Society 2021 eine Metaanalyse, in welcher die Assoziation einer vorbestehenden Insulintherapie mit den erzielten protektiven Ergebnissen in kardiovaskulären Interventionsstudien bei Typ-2-Diabetes untersucht wurde. Als Ergebnis zeigt sich, dass sich auch bei vorbestehender Insulintherapie die Gesamtergebnisse der Studie bestätigen, wobei die protektive Wirkung etwas abgeschwächt erscheint. Analysiert wurden dabei Studien mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten und SGLT2-I.

SGLT2-Inhibitoren und Schlaganfall

Zien Z et al.²⁰ berichten in einem rezenten Artikel vom Mai 2021 im Journal Stroke Ergebnisse der CREDENCE-Studie (Canagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nephropathie) bezüglich des Auftretens von Schlaganfällen und stellen im Rahmen einer Metaanalyse diese Ergebnisse in Kontext zu den bis zu diesem Zeitpunkt publizierten Studien zum kardiovaskulären Outcome mit SGLT2-Hemmern (ausgenommen VERTIS-CV). Es fand sich kein eindeutiger Nachweis dafür, dass sich ein signifikant protektiver Effekt von SGLT2-Hemmung auf Schlaganfälle in der untersuchten Gesamtkohorte nachweisen lässt. Beobachtet wurde eine Reduktion der Häufigkeit der selten auftretenden hämorrhagischen Schlaganfälle unter SGLT2-Hemmung sowie ein Trend zu einem geringeren Auftreten von Vorhofflimmern bzw. Vorhofflattern. Bei Patienten mit eingeschränkter eGFR war der protektive Effekt auf die Gesamtinzidenz von Schlaganfällen numerisch am größten.

Generell ist in diesem Kontext festzuhalten, dass derzeit ein protektiver Effekt von GLP-1-Rezeptor-Agonisten hinsichtlich einer Schlaganfallsprävention am überzeugendsten ist. Laut einer Metaanalyse von Marsico F et al.²¹ im European Heart Journal 2020 beträgt die Reduktion des relativen Risikos von GLP-1-Rezeptor-Agonisten für tödliche und nicht tödliche Schlaganfälle signifikante 16%, wobei die Wirkgröße substanzspezifisch schwankt.

Zusammenfassung

Die rezent publizierten Ergebnisse unterstützen den von den aktuellen nationalen und internationalen Leitlinienempfehlungen vorgeschlagenen therapeutischen Pfad mit frühem bzw. initialem Einsatz von SGLT2-Inhibitoren und/oder GLP-1-Rezeptor-Agonisten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, insbesonders bei Vorliegen von spezifischen Komorbiditäten, aber auch in der Primärprävention.