Eine Sternstunde der Medizin

Schon seit der Antike ist die Existenz von Diabetes mellitus bekannt. Aber erst ab dem späten 19. Jahrhundert kristallisierte sich heraus, welche Rolle das Pankreas in der Entstehung der Erkrankung spielt – über ein Hormon, das im 20. Jahrhundert den Namen „Insulin“ bekam und seitdem vielen Millionen Menschen mit Diabetes das Leben gerettet hat.

Bereits Rudolf Virchow vermutete, dass das Pankreas nicht nur eine exokrine, sondern auch eine endokrine Wirkung hat. Sein Student Paul Langerhans begann in Berlin ab 1867 mit der detaillierten Untersuchung des Organs und konnte die Vermutung seines Mentors bestätigen. Er differenzierte verschiedene Zelltypen innerhalb des Pankreas, darunter auch jene, die später als Langerhans-Inseln oder Inselzellen bekannt werden sollten. Er beschrieb sie als „kleine Zellen mit ganz homogenem Inhalt und polygonaler Form mit rundem Kern ohne Kernkörperchen, meist zu zweien oder in kleinen Gruppen zusammenliegend“.¹ Die sekretorischen Eigenschaften der Inselzellen konnte er in seinen „Beiträgen zur mikroskopischen Anatomie der Bauchspeicheldrüse“ allerdings noch nicht beschreiben. Seine Forschungsinteressen verlagerten sich schließlich in die Dermatologie.

Im Jahr 1893 bekamen die Erkenntnisse von Langerhans neuen Aufwind, als Gustave E. Laguesse, der in Paris beim Studium des Pankreas den endokrinen Zellen erneut begegnete, die Bezeichnung „ilôts de Langerhans“ etablierte.^1,2

Und auch heute steht Berlin wieder im Mittelpunkt der Pankreasforschung: Am Institut für Gesundheitsforschung der Charité Berlin werden die bisher bekannten Zelltypen der Bauchspeicheldrüse – rund 20 an der Zahl – in einem internationalen Projekt zur Einzelzellanalyse unter die Lupe genommen. Bisher unbekannte Details des Pankreas sollen in diesem von Deutschland aus koordinierten Teilprojekt des „Human Cell Atlas“ aufgedeckt werden.³

Wettlauf der Tierversuche

Zwischen 1890 und 1921 wurden unter anderem in Frankreich, Deutschland, Rumänien und den Vereinigten Staaten von Amerika (USA) Tierversuche durchgeführt, die den Zusammenhang zwischen Diabetes mellitus und der endokrinen Funktion des Pankreas hervorhoben.^1,2,4 Zu den Forschern zählte etwa der Franzose Eugène Gley, der pankreatektomierten Hunden ein wässriges Pankreasextrakt verabreichte, was zu einer Reduktion der Glukosurie und der Diabetessymptome führte. Allerdings hielt er seine 1905 bei der Pariser „Société de Biologie“ deponierten Forschungsergebnisse geheim und ließ sie erst 1922 verlesen.

Der Deutsche Georg L. Zülzer gewann Anfang des 20. Jahrhunderts alkoholische Extrakte aus Kälberpankreata und verabreichte sie ebenfalls Hunden. Dabei beobachtete er Nebenwirkungen wie Schwitzen, Zittern und eine gesteigerte Herzfrequenz – mögliche Hinweise auf eine Hypoglykämie.⁵

1911 injizierte der Medizinstudent Ernest L. Scott in Chicago pankreatektomierten Hunden einen Extrakt aus Gewebe der Bauchspeicheldrüse und beobachtete eine Verringerung der Glukosurie bei den Versuchstieren.⁶ Zwischen 1915 und 1919 verabreichte sein Landsmann Israel S. Kleiner in New York City in Tierexperimenten ein Pankreasextrakt. Er konnte die blutzuckersenkende Wirkung bei intravenöser Gabe nachweisen und beschrieb in seinen Veröffentlichungen nicht nur die Insulinwirkung, sondern auch den Zusammenhang mit Hypoglykämien.

Der Rumäne Nicolae C. Paulescu betrieb 1916 zahlreiche Tierexperimente mit einem wässrigen Pankreasextrakt, das eine blutzuckersenkende und antiketogene Wirkung nach sich zog. Er gab seinem Extrakt den Namen Pankrein, veröffentlichte 1921 seine Forschungsergebnisse⁷ und reichte 1922 ein Patent für sein Präparat bei der rumänischen Regierung ein.

Etwa zur gleichen Zeit beschäftigte sich John R. Murlin in Rochester, New York, mit der Herstellung von Pankreasextrakten zur Behandlung von Diabetes. Erste Experimente an Versuchshunden führten zu Ulzerationen an der Injektionsstelle; einige Tiere starben. Während des Ersten Weltkriegs unterbrach Murlin, inzwischen oberster Ernährungsmediziner der US Army, seine Arbeiten. Als er im September 1922 den Durchbruch verkündete, war ihm die Gruppe um Banting und Best im kanadischen Toronto zuvorgekommen.²

Banting und Best – und Marjorie

Die wohl berühmtesten Tierversuche in der Geschichte der Entdeckung des Insulins wurden ab Mai 1921 unter der Anleitung von Frederick G. Banting und seines Assistenten Charles H. Best (Abb. 1) an der Universität Toronto, Kanada, durchgeführt.⁸ Ebenfalls involviert war John J. R. Macleod, der das Labor und die Versuchshunde zur Verfügung stellte. Banting und Best verfolgten die Theorie, dass ein Abbinden des Pankreasgangs zu einer Atrophie des exokrinen Gewebes der Bauchspeicheldrüse führe – und dass im Anschluss daran aus den Langerhans-Inseln das von vielen Forscherkollegen postulierte „blutzuckersenkende Prinzip“ extrahiert werden könne. Die Operationen stellten sie vor erhebliche Herausforderungen; Ende Juli 1921 konnte aber aus den Pankreata zweier Hunde, bei denen die Ligatur gelungen war, ein Extrakt hergestellt werden, das einem pankreatektomierten Hund intravenös verabreicht wurde (Abb. 2). Im Verlauf von zwei Stunden sank der Blutzucker von 200mg/dl auf 100mg/dl ab. Weitere Experimente folgten. Anfang August gaben die beiden Forscher ihrem Extrakt den vorläufigen Namen „Isletin“.

Ende des Jahres begannen Banting und Best, Extrakte aus den Bauchspeicheldrüsen von Kälberföten in größeren Mengen zu gewinnen. Im November wurde die Hündin Marjorie pankreatektomiert und konnte mit täglichen Injektionen für 70 Tage am Leben gehalten werden. Zur selben Zeit injizierte Banting sich etwas Extrakt subkutan und notierte, dass dies keine negativen Auswirkungen hatte. Die Resultate ihrer Tierexperimente publizierten Banting und Best schließlich im Februar 1922.⁹ Bereits im März desselben Jahres berichtet eine lokale Zeitung über den Durchbruch (Startbild dieses Artikels).

Die „Geburtsstunde“ der Insulintherapie

Zülzer war einer der Ersten, die sein Präparat namens „Acomatol“ beim Menschen zur Anwendung brachten. Er verabreichte es 1906 einem Patienten im diabetischen Koma. Initial trat eine Verbesserung ein, dann machten sich aber schwere Nebenwirkungen bemerkbar, wie sie auch im Tierversuch aufgetreten waren. Der Patient verstarb, als der Vorrat an Acomatol aufgebraucht war. Fünf weitere Diabetespatienten bekamen das Präparat von Zülzer verabreicht, allerdings fieberten sie stark, mutmaßlich eine Immunreaktion auf Kontaminationen.² 1907 behandelte der Forscher einen 6-jährigen Patienten, der mit einem Temperaturanstieg und Erbrechen auf die Verabreichung des Präparats reagierte – aber immerhin verbesserte sich auch die klinische Symptomatik und die Ketonurie verschwand. Auch dieser Patient verstarb kurz nach der Entlassung aus dem Krankenhaus. Einige weitere Patienten wurden von Zülzer mit Acomatol behandelt, immer mit relativ schwerwiegenden Nebenwirkungen.³

Wieder war es die Gruppe um Banting und Best, der der Durchbruch gelang – wenn auch nicht auf Anhieb. Im Jänner 1922 erhielt der 14-jährige Typ-1-Diabetiker Leonard Thompson (Abb. 3) eine Injektion mit Isletin, die allerdings nur zu einer minimalen Reduktion des Blutzuckers und der Glukosurie führte. Glücklicherweise aber hatten die Forscher im Dezember des Vorjahres den Biochemiker James B. Collip in ihr Team integriert, um an der Aufreinigung der Extrakte zu arbeiten. Zwölf Tage nach dem ersten Behandlungsversuch konnte dem jungen Thompson das von Collip verbesserte Präparat injiziert werden; daraufhin sank der Blutzuckerspiegel innerhalb weniger Stunden von 520mg/dl auf 120mg/dl ab. Im Februar 1922 wurden sechs weitere Patienten (Abb. 4) mit dem Präparat behandelt, die Resultate publizierten die Forscher sogleich.¹⁰

Thompson erhielt für 13 Jahre die Insulintherapie, bevor er an einer Pneumonie starb, jedoch musste er zeitlebens eine strenge „high fat diet“ einhalten und kämpfte zeitweise mit einer schlechten Wirksamkeit des Medikaments, aber auch mit Hypoglykämien. Eine weitere historische Patientin, die damals 11-jährige Elizabeth Hughes, begann ihre Therapie 1922 und lebte weitere 58 Jahre.²

Schließlich fand das Präparat von Banting, Best und Collip seinen endgültigen Namen: Der Belgier Jean de Meyer hatte bereits 1909 den Namen „Insulin“ vorgeschlagen, den die Forscher fortan statt „Isletin“ verwendeten, um sich an die internationalen Leser ihrer Publikationen anzupassen.^2,8

Best und Collip reichten 1922 ein Patent für die Erfindung ein, das sie anschließend an die Universität Toronto übergaben. Die Universität agierte bei der Vergabe von Lizenzen zur Herstellung von Insulin in der Folge großzügig.¹¹ So gab es 1923 weltweit bereits mehrere Firmen, die Insulin aus Pankreata geschlachteter Tiere isolierten. Eli Lilly and Company arbeitete mit Banting und Best in Toronto zusammen und stellte ab 1923 Insulin unter dem Markennamen „Iletin“ her. In Dänemark war es das Nordisk Insulinlaboratorium, das im Frühjahr 1923 die Herstellung von Insulin für Skandinavien übernahm. In Deutschland brachten die Farbwerke Hoechst mit „Insulin Hoechst“ ein weiteres Präparat auf den europäischen Markt.^8,11

Nobelpreisgewinner und -verlierer

Für ihre Forschung erhielten Banting und Macleod 1923 den Nobelpreis für Physiologie/Medizin (Abb. 5). Banting hätte den Preis fast nicht akzeptiert – aus Ärger über Macleod, der sich seiner Meinung nach immer wieder die Resultate zu eigen hätte machen wollen. Schlussendlich akzeptierte Banting das Preisgeld und teilte es mit Best. Macleod geriet in Zugzwang und trat Collip die Hälfte seines Preisgeldes ab. Einige Kollegen aus jener Zeit hätten den Nobelpreis eher Banting, Best und Collip zugeschrieben und Macleod außen vor gelassen. Die Verleihung des Nobelpreises löste bei den Forschern, die leer ausgegangen waren, Unmut aus – so erhoben auch Zülzer, Scott, Murlin und Paulescu Anspruch auf den Preis.^3,8

Weitere Nobelpreise im Zusammenhang mit Insulin folgten: Frederick Sanger von der Universität Cambridge erforschte die Struktur von Proteinen, 1955 publizierte er mit seiner Forschungsgruppe die Struktur des Insulins.¹² Er erhielt für diese Erkenntnisse 1958 den Nobelpreis für Chemie. Die Amerikanerin Rosalyn S. Yalow (Abb. 6) erhielt 1977 ebenfalls den Nobelpreis für Chemie. Mit ihrem Kollegen Solomon A. Berson, der zum Zeitpunkt der Preisverleihung schon verstorben war, arbeitete sie an Verfahren zur Messung der Konzentration von Proteinen und Hormonen im Serum (z.B. Radioimmunassay). 1960 publizierten sie den Nachweis des Insulins im Serum mithilfe ihrer neuen Messmethoden.¹³

Neue Therapeutika und Verabreichungsformen

Die kommenden Jahre brachten eine Verbesserung des Reinheitsgrades der Präparate, zudem wurde an Depotinsulinen gearbeitet. Ab 1936 stand den Patienten Protamin-Zink-Insulin als Depotpräparat zur Verfügung. In den 1950er-Jahren folgten weitere solcher Präparate, die Zink-Insulin-Komplexe zur Verzögerung der Insulinwirkung nutzten. Chromatografische Reinigungsverfahren erlaubten die Herstellung noch besser verträglichen Insulins, die so bearbeiteten Rinder- und Schweineinsuline wurden als Monokomponent-Insuline bekannt.²

Den nächsten großen Entwicklungssprung stellte synthetisch hergestelltes humanes Insulin dar. Der Baseler Firma Ciba-Geigy gelang es 1975, ein solches zu produzieren – allerdings war das Verfahren für die Massenproduktion zu komplex, und das Präparat kam nur bei wenigen Personen zum Einsatz. Erst ab 1982 konnte von verschiedenen Firmen in großem Ausmaß gentechnisch hergestelltes Humaninsulin produziert werden. Die dafür eingesetzten Methoden erlaubten es in der Folge, die Aminosäurensequenz des humanen Insulins zu modifizieren und Analoga zu schaffen, die als prandiale Insuline rascher und kürzer (z.B. Lispro, Aspart, Glulisin) oder aber länger wirken und ein flacheres Wirkprofil aufweisen (z.B. Glargin, Detemir, Degludec) als Normalinsulin.^2,14

Auch die Verabreichung des Insulins wurde schließlich für die Patienten einfacher: Anstelle von Spritzen (Abb.7), die regelmäßig ausgekocht werden mussten, kamen Einwegnadeln und -spritzen und später Pens zum Einsatz, ab 1981 kamen die ersten Insulinpumpen (Abb.8) auf den Markt, 1985 der erste Insulinpen. Closed-Loop-Systeme, auch als „artificial pancreas“ bezeichnet, kombinieren eine kontinuierliche Glukosemessung mit einer durch Algorithmen automatisierten subkutanen Insulininfusion auf Basis aktueller Messwerte. Seit einigen Jahren wird zudem an bihormonellen Pumpensystemen geforscht, die neben Insulin auch Glukagon in die Blutzuckerregulation einbeziehen.¹⁵

Fazit

Neben der Entdeckung der Antibiotika ist die therapeutische Nutzbarmachung von Insulin die vielleicht bedeutendste unmittelbar lebensrettende Errungenschaft der modernen Medizin. Und auch wenn in den letzten Jahrzehnten zahlreiche Antidiabetika verfügbar wurden, die den Einsatz von Insulin unterstützen und teilweise ersetzen, so ist ein Ende der Insulintherapie bei Menschen mit Diabetes nicht absehbar und die Entwicklung neuer Insuline und neuer Devices zur Insulinverabreichung dynamisch wie eh und je.

Literatur: