Eine neue Medikamentenklasse für Typ-2-Diabetes

Mit Tirzepatid steht nun erstmals ein dualer Inkretinagonist als injizierbare Therapie des Typ-2-Diabetes vor der Zulassung. Im SURPASS-Studienprogramm erwies sich Tirzepatid als signifikant besser als Placebo, Semaglutid und Insulin degludec. In SURPASS-3 senkte Tirzepatid das HbA_1c stärker als das Insulinanalogon und führte im Gegensatz zu diesem auch zu erheblichen Gewichtsabnahmen.

Diabetes mellitus – insbesondere Typ-2-Diabetes (T2D) – ist ein weltweit zunehmendes Problem. Aufgrund der chronisch progredienten Natur der Erkrankung benötigen die meisten Patienten mit T2D mehr als ein Medikament, wobei zunächst orale Antidiabetika (OAD) wie Metformin verabreicht werden. Wenn damit nicht das Auslangen gefunden wird, empfehlen die derzeitigen Leitlinien als erste parenterale Therapie entweder Basalinsulin oder GLP-1-Rezeptor-Agonisten.^1,2

Basalinsulin ist zwar wirksam bei der Kontrolle der Hyperglykämie, führt aber zur Gewichtszunahme und bringt das Risiko für Hypoglykämien mit sich.^3,4 GLP-1-Rezeptor-Agonisten haben eine gleich große oder größere Wirksamkeit als Basalinsulin bezüglich der Hyperglykämiekontrolle gezeigt, führen zudem eher zu Gewichtsverlusten und weisen ein niedrigeres Hypoglykämierisiko auf;^5–10 sie sind allerdings mit gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziiert.¹¹

Das „glucose-dependent insulinotropic polypeptide“ (GIP) ist, ebenso wie GLP-1, ein Inkretinhormon, das in den K-Zellen des Duodenums gebildet wird und bei gesunden Menschen für den Großteil der insulinotropen Inkretineffekte verantwortlich ist.¹² GIP reguliert die Insulinsekretion abhängig vom Glukosespiegel; bei Hyperglykämie unterdrückt es die Glukagonsekretion, während es diese bei normalen oder niedrigen Blutzuckerspiegeln anregt. Da GIP-Rezeptoren, im Gegensatz zu GLP-1-Rezeptoren, im Fettgewebe reichlich vorhanden sind, übt GIP auch weitere Effekte aus, wie eine Verbesserung der Insulinsensitivität, der Lipidhomöostase und des Energiemetabolismus.^13,14

Was ist Tirzepatid?

Bei Tirzepatid handelt es sich um ein (in der EU noch nicht zugelassenes) synthetisches Polypeptid aus 39 Aminosäuren, das sowohl an den GLP-1- als auch an den GIP-Rezeptoren agonistisch wirkt und somit eine duale Wirkung aufweist.¹⁵ Seine Halbwertszeit liegt bei fünf Tagen, was eine Verabreichung einmal wöchentlich erlaubt. Das SURPASS-Studienprogramm evaluiert Tirzepatid in Phase III. Die Studie SURPASS-1 zeigte die Überlegenheit von Tirzepatid gegenüber Placebo.¹⁶ In der Studie SURPASS-2 wurde Tirzepatid mit dem GLP-1-Rezeptor-Agonisten Semaglutid verglichen.¹⁷ Hier zeigte sich nach 40 Wochen bezüglich der HbA_1c-Veränderung nicht nur Nichtunterlegenheit gegenüber Semaglutid, sondern sogar Überlegenheit. Weiters zeigte sich in diesen beiden Studien eine Assoziation von Tirzepatid mit Reduktionen des Blutdrucks, der Triglyzerid- und VLDL-Konzentrationen sowie ein Anstieg der HDL-Konzentration.^16,17

Die SURPASS-3-Studie

Auch die aktuell in „Lancet“ publizierte Studie SURPASS-3 war eine Phase-III-Studie. In diesem Fall wurden drei Dosierungen von Tirzepatid (5mg, 10mg, 15mg), jeweils einmal wöchentlich verabreicht, mit einmal täglich gegebenem Insulin degludec (einem Insulinanalogon mit langer Wirkdauer) verglichen.¹⁸

SURPASS-3 war eine multizentrische, randomisierte, aktiv kontrollierte, offene Parallelgruppenstudie, die an 122 Zentren in 13 Ländern (darunter auch Österreich) durchgeführt wurde. Die Teilnehmer mussten mindestens 18 Jahre alt sein und einen schlecht eingestellten T2D aufweisen (HbA_1c 7,0–10,5%) und sie durften zuvor kein Insulin erhalten haben. Sie mussten sich mindestens drei Monate lang unter einer stabilen Therapie mit Metformin ± einem SGLT2-Hemmer befunden haben. Ihr BMI musste ≥25kg/m² betragen und die letzten drei Monate stabil geblieben sein (keine Schwankungen des Körpergewichts von mehr als 5%).¹⁸

Die wichtigsten Ausschlusskriterien waren Vorliegen eines Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder proliferative Retinopathie bzw. Makulopathie in der Anamnese sowie eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <45ml/min/1,73m².¹⁸

Die Teilnehmer wurden randomisiert im Verhältnis 1:1:1:1 einer der drei Tirzepatid-Dosierungen oder Insulin degludec zugeteilt. Bei der Randomisierung erfolgte eine Stratifizierung bezüglich Land, Ausgangs-HbA_1c (≤8,5% vs. >8,5%) und oraler Medikation (Metformin allein vs. Metformin plus SGLT2-Hemmer). Von einer Verblindung wurde wegen der unterschiedlichen Applikations- und Titrationsschemata und der unterschiedlichen Injektionsgeräte für Tirzepatid bzw. Insulin degludec abgesehen.¹⁸

Tirzepatid wurde einmal wöchentlich (möglichst am gleichen Wochentag zur gleichen Zeit) mittels eines Einzeldosis-Pens subkutan verabreicht. Dabei betrug die Anfangsdosis für die ersten vier Wochen 2,5mg. Diese wurde dann alle vier Wochen um 2,5mg gesteigert, bis die jeweilige Zieldosis erreicht war. Wenn eine geplante Dosis aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen trotz Gegenmaßnahmen (z.B. kleinere Mahlzeiten, symptomatische Medikation) nicht vertragen wurde, oblag es dem jeweiligen Behandler, den Patienten mit der höchsten vertragenen Tirzepatid-Dosis zu behandeln. Eine Dosisdeeskalation in der 5-mg-Gruppe war nicht vorgesehen. Wenn eine Deeskalation vorgenommen wurde, verblieb der betreffende Patient bis zum Studienende auf dieser Dosis.¹⁸

Insulin degludec wurde einmal täglich subkutan mittels eines Pens injiziert. Die Initialdosis betrug 10IU und wurde wöchentlich auf einen Nüchternblutzucker (NBZ) von <90mg/dl hin titriert, und zwar nach einem Algorithmus, der auf den letzten drei selbst gemessenen Blutzuckerwerten beruhte.¹⁸

Die Verwendung anderer blutzuckersenkender Medikamente, außer Metformin, SGLT2-Hemmern und den Studienmedikamenten, war nur zu Notfallzwecken erlaubt.¹⁸

Der primäre Endpunkt war die mittlere HbA_1c-Veränderung zwischen dem Studienbeginn und Woche 52, um die Nichtunterlegenheit von 10mg bzw. 15mg Tirzepatid gegenüber Insulin degludec zu beweisen. Dabei wurde ein HbA_1c-Grenzwert von 0,3% festgelegt. Die sekundären Endpunkte umfassten u.a. die Veränderung des Körpergewichts, den Anteil der Patienten, die zu Woche 52 ein HbA_1c unter 7% erreichten, die Veränderung des NBZ zu Woche 52, den Anteil der Patienten, die ein HbA_1c unter 6,5% bzw. unter 5,7% erreichten, und den Anteil der Patienten, die ≥5%, ≥10% oder ≥15% ihres Körpergewichts verloren. Exploratorische Endpunkte waren Lipidveränderungen (Gesamtcholesterin, LDL, HDL, VLDL und Triglyzeride), Bauchumfang und BMI.¹⁸

Die Sicherheitsendpunkte umfassten alle unter Therapie aufgetretenen unerwünschten Wirkungen („adverse events“, AE), frühen Studienabbruch wegen AE, pankreatische AE, Veränderungen des Serum-Calcitonins, allergische und Überempfindlichkeitsreaktionen, Auftreten von Antikörpern gegen Tirzepatid, Veränderungen von Herzfrequenz, systolischem und diastolischem Blutdruck, hypoglykämische Ereignisse (≤70mg/dl) einschließlich schwerer Hypoglykämien.¹⁸

Tirzepatid überlegen

Die Studie begann am 1. April 2019, das Screening endete am 15. November 2019; beendet wurde die Studie am 4. Jänner 2021. Anfänglich wurden 1947 Teilnehmer gescreent, von denen dann 1444 randomisiert wurden. Die mITT-Population („modified intention to treat“) bestand schließlich aus 1437 Teilnehmern (die zumindest eine Dosis einer Studienmedikation erhalten hatten) in den folgenden Gruppen: Tirzepatid 5mg (n=358), Tirzepatid 10mg (n=360), Tirzepatid 15mg (n=359) und Insulin degludec (n=360). 1325 Teilnehmer (92% von 1437) beendeten die Studie, 1230 (85% von 1437) erhielten auch die vollständige Behandlung.¹⁸

Die Teilnehmer hatten ein durchschnittliches Alter von knapp über 57 Jahren; Männer waren mit 56% leicht in der Überzahl. 91% waren weiß. Das Ausgangs-HbA_1c betrug im Durchschnitt 8,17%, wobei 70% ein HbA_1c ≤8,5% aufwiesen, 30% ein HbA_1c >8,5%. Die durchschnittliche Krankheitsdauer betrug 8,4 Jahre. Der mittlere Ausgangs-NBZ lag bei 169,3mg/dl. 68% erhielten Metformin als Monotherapie, 32% zusätzlich einen SGLT2-Hemmer. Das durchschnittliche Körpergewicht lag bei 94,3kg, der durchschnittliche BMI bei 33,5kg/m². Der mittlere Blutdruck betrug 132/79mmHg, die mittlere Pulsfrequenz 75/min. Die durchschnittliche eGFR lag bei 94,1ml/min/1,73m²; nur 4% hatten eine eGFR <60ml/min/1,73m².¹⁸

Abbildung 1 zeigt den primären Endpunkt. Nach 52 Wochen hatte sich der durchschnittliche HbA_1c-Wert unter Tirzepatid 5mg um 1,93% verringert, unter Tirzepatid 10mg um 2,20%, unter Tirzepatid 15mg um 2,37% und unter Insulin degludec um 1,34% (Abb. 2).¹⁸ Sämtliche Unterschiede zwischen Tirzepatid und Insulin degludec waren statistisch signifikant (Abb. 2). Für Tirzepatid 10 und 15mg wurde statistisch nicht nur Nichtunterlegenheit, sondern Überlegenheit gegenüber Insulin degludec festgestellt.¹⁸

Zwischen der Gruppe, die eine Metformin-Monotherapie erhalten hatte, und jener mit der Kombination Metformin/SGLT2-Hemmer fand sich kein Unterschied hinsichtlich des HbA_1c zu Woche 52.¹⁸

Ein HbA_1c <7,0% erreichten unter Tirzepatid 5mg 82% der Teilnehmer, unter Tirzepatid 10mg 90%, unter Tirzepatid 15mg 93% und unter Insulin degludec 61%. Die analogen Raten für das Ziel eines HbA_1c ≤6,5% betrugen 71%, 80%, 85% und 44%, für das Ziel eines HbA_1c <5,7% lagen sie bei 26%, 39%, 48% und 5%. Auch hier waren alle Vergleiche jeglicher Tirzepatid-Gruppe mit Insulin degludec statistisch signifikant.¹⁸

Der NBZ verringerte sich bis Woche 52 unter Tirzepatid 5mg um 48,2mg/dl, unter Tirzepatid 10mg um 54,8mg/dl, unter Tirzepatid 15mg um 59,2mg/dl und unter Insulin degludec um 55,7mg/dl.¹⁸ Das Körpergewicht sank bis Woche 52 unter Tirzepatid 5mg um 7,5kg, unter Tirzepatid 10mg um 10,7kg, unter Tirzepatid 15mg um 12,9kg, während es unter Insulin degludec um 2,3kg anstieg (Abb. 3).¹⁸ Auch in diesem Fall war der Vergleich zwischen den Tirzepatid-Gruppen und Insulin degludec jeweils statistisch signifikant.¹⁸

Tirzepatid 10mg und 15mg senkten die Triglyzeride und das VLDL-Cholesterin signifikant und stärker als Insulin degludec. Alle Tirzepatid-Dosen erhöhten das HDL-C signifikant, während Insulin degludec hier keinen messbaren Effekt hatte. Das Gesamt- und das LDL-C verhielten sich nicht verschieden im Vergleich der Gruppen.¹⁸

Tirzepatid bewirkte auch signifikante Senkungen des systolischen (–4,9 bis –6,6mmHg) und diastolischen Blutdrucks (–1,9 bis –2,5mmHg), während Insulin degludec hier keine Wirkung zeigte.¹⁸

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten AE unter Tirzepatid waren leichte bis mittelschwere gastrointestinale Störungen, die im Lauf der Zeit abnahmen. AE, die unter Tirzepatid häufiger auftraten als unter Insulin degludec, waren Nausea (12–24% vs. 2%), Diarrhö (15–17% vs. 4%), verminderter Appetit (6–12% vs. 1%) und Erbrechen (6–10% vs. 1%).¹⁸

Schwere Hypoglykämien (BZ <54mg/dl) wurden in den Tirzepatid-Gruppen bei 1%, 1% und 2% berichtet, unter Insulin degludec bei 7%.¹⁸

Behandlungsabbrüche wegen AE traten in den Tirzepatid-Gruppen häufiger auf als unter Insulin degludec. Es gab in der Studienpopulation insgesamt fünf Todesfälle, von denen jedoch von Untersuchern keiner mit der Studienmedikation in Verbindung gebracht werden konnte.¹⁸

Die Studie wurde im Rahmen des EASD-Kongresses präsentiert und in „Lancet“ federführend von der 1. Med. Abteilung der Klinik Landstraße unter Prim. Univ.-Prof. Dr. Bernhard Ludvik als Erstautor publiziert.

Literatur: