Diabetes mellitus und Osteoporose: zwei unabhängige Erscheinungen?

Diabetes mellitus hat einen negativen Einfluss auf die Knochengesundheit, welcher zu einer erhöhten Frakturrate in dieser Population führt. Einerseits hat die metabolische Erkrankung selbst, jedoch auch die medikamentöse Therapie dieser Entität einen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel.

Lange Zeit wurde der Zusammenhang zwischen Osteoporose und Diabetes mellitus unterschätzt.¹ Mittlerweile konnten jedoch zahlreiche Studien ein erhöhtes Frakturrisiko bei Menschen mit Diabeteserkrankungen verifizieren.^2–7 Dabei konnte eine Erhöhung des relativen Risikos für osteoporotische Frakturen von 1,2 bis 1,8, bei männlichen Patientensogar bis 2,4, gezeigt werden. Das Frakturrisiko ist bei Patienten mit Typ-2-Diabetes in etwa doppelt so hoch wie in der Vergleichspopulation ohne Diabetes. Die pathophysiologischen Zusammenhänge zwischen Typ-2-Diabetes und Osteoporose sind derzeit nicht gänzlich geklärt. Als Ursache werden u.a. eine zellschädigende Wirkung auf Osteoblasten und die Hemmung osteoblastenstimulierender Faktoren durch vermehrten oxidativen Stress und Inflammationsprozesse, welche bei hyperglykämischer Stoffwechsellage auftreten, angenommen.^8,9 Eine weitere Schlüsselrolle spielt Sklerostin, ein von den Osteozyten sezernierter Wirkstoff, der bei Patienten mit Diabetes mellitus erhöht ist und eine hemmende Wirkung auf Osteoblasten und damit die Osteogenese ausübt.¹⁰ Auch Langzeitkomplikationen wie die diabetische Polyneuropathie und Retinopathie tragen über sensomotorische Defizite und Visusverminderung zu erhöhter Sturzneigung und einem dadurch bedingt erhöhten Frakturrisiko bei.¹¹

Bildgebung

Der übliche diagnostische Goldstandard in der Einschätzung des Frakturrisikos in der Allgemeinpopulation ist die Dual-X-ray-Absorptiometrie (DXA). Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes zeigten Untersuchungen jedoch, dass die DXA kein adäquates Tool zur Frakturprädiktion darstellt, da paradoxerweise sogar erhöhte (bessere) Knochendichtewerte vor allem beiMenschen mit Typ-2-Diabetes in der DXA vorliegen.¹²

Aktuelle Studien untersuchen die Rolle und einen etwaigen Vorteil des hochauflösenden peripheren quantitativen CT (HR-pQCT) in diesem Patientenkollektiv. Bisherige HR-pQCT-Studien verifizierten – ähnlich wie die Osteodensitometrie – sogar erhöhte volumetrische Knochendichtewerte bei diabetischer Stoffwechsellage.¹³ Weitere Arbeiten auf diesem Gebiet laufen derzeit an unserer Abteilung in Graz.

Laborparameter

Auch die im Serum gemessenen Knochenumbauparameter weisen Unterschiede bei Menschen mit Diabetes und Vergleichsgruppen auf.¹⁴ Osteocalcin, ein Marker der Osteoblastenaktivität und damit ein Vertreter der Knochenaufbaumarker, zeigte sich bei Patienten mit Diabetes mellitus erniedrigt.¹⁵ Hingegen zeigen Knochenabbaumarker heterogene Ergebnisse (kein Unterschied der Telopeptide [CTx, β-Crosslaps], widersprüchliche Ergebnisse bei anderen Knochenabbaumarkern).^11,15,16 Ferner wird ein direkter Einfluss von Osteocalcin auf den Insulinrezeptor vermutet, da im Tiermodell eine Verbesserung der Glukosetoleranz und Insulinsensitivität durch vermehrte Osteocalcinexpression nachgewiesen wurde.^17,18

Einflussfaktor antidiabetische Therapie

Ein anfangs unterschätzter, inzwischen jedoch vielfach bestätigter negativer Effekt der Insulin- sowie auch der oralen antidiabetischen Therapie trägt ebenfalls zu einer erhöhten Knochenfragilität bei. Eine verminderte Knochendichte findet sich bereits bei insulintherapierten Kindern und Jugendlichen.³⁸ Auch bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 und sekundärer Insulinpflichtigkeit konnte eine erhöhte Frakturinzidenz demonstriert werden.^{21, 22} Auch Hypoglykämie-assoziierte Stürze dürften zu einem erhöhten Frakturrisiko beitragen. Schlüsse zur Kausalität des negativen Einflusses einer Insulintherapie auf den Knochenstoffwechsel können jedoch aus derzeitiger Sicht nicht gezogen werden.

Im Gegensatz zur Insulintherapie weist das als orale Erstlinientherapie verwendete Metformin einen neutralen und in manchen Studien sogar einen protektiven Knocheneffekt auf.^19–22 Wie auch seine antidiabetische Wirkung ist der knochenprotektive Mechanismus dabei nicht vollständig geklärt. Ein Mechanismus könnte die Differenzierung und Mineralisierung der Osteoblasten durch Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase sein.²³

Der am stärksten ausgeprägte negative Effekt unter den antidiabetischen Medikamentengruppen konnte bisher bei Thiazolidindionen (Glitazone) gefunden werden, welche als Liganden der nukleären Hormonrezeptorfamilie PPAR-γ eine verstärkte Differenzierung von Präadipozyten zu Adipozyten induzieren und dadurch die Differenzierung zu Osteoblasten hemmen.²⁴ Die dadurch reduzierte Knochenmasse resultiert in einer erhöhten Frakturrate insbesondere bei postmenopausalen Frauen.²⁵ In den Leitlinien der Österreichischen Diabetes Gesellschaft wird auf die erhöhte Frakturinzidenz hingewiesen, in den Leitlinien des Dachverbands Osteologie wird die Therapie mit Thiazolidindionen bereits als wesentlicher Risikofaktor für Osteoporose berücksichtigt.

Bei den oft verwendeten Sulfonylharnstoffen ist die Datenlage unklar. Während einige Untersuchungen einen protektiven Effekt auf den Knochen verifizierten,^{21,22,26, 27}
zeigen andere Studien eine erhöhte Frakturinzidenz.²⁸ Aus Sicht der Autoren ist diese Medikamentengruppe jedenfalls nicht nur aufgrund dieses möglicherweise negativen Einflusses, sondern auch aufgrund der Hypoglykämiegefahr und der damit einhergehenden Sturzgefahr vor allem für die ältere Population mit Vorsicht anzuwenden.

Zu den restlichen Medikamentengruppen lassen sich nur bedingt Rückschlüsse hinsichtlich osteologischer Auswirkungen ziehen, da die Datenlage einerseits überschaubar ist und teils heterogene Ergebnisse zeigt und sich andererseits der Großteil der Studien nicht auf diese Fragestellung fokussiert hat. Bei inkretinbasierten Therapien (DPP-4-Hemmer und GLP-1-Rezeptoragonisten) konnte bislang kein negativer Effekt gefunden werden,^28–31 eine Metaanalyse postulierte sogar einen positiven Effekt hinsichtlich des Frakturrisikos.³² In der Gruppe der SGLT2-Hemmer konnte ein neutraler Effekt,^33–36 vereinzelt aber eine erhöhte Frakturinzidenz vor allem für Canagliflozin³⁷ nachgewiesen werden. Die pathophysiologischen Mechanismen hierzu sind unklar und es bedarf dazu weiterer Untersuchungen.

Fazit

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass Glukosestoffwechselstörungen und erhöhte Knochenfragilität keine unabhängigen Erscheinungen sind, sondern einen verzweigten Zusammenhang im Rahmen eines multifaktoriellen Krankheitsgeschehen haben. Dabei spielen nicht nur die diabetische Stoffwechsellage per se, sondern auch die eingesetzten Medikamente eine entscheidende Rolle. Auch wenn noch weitere Daten zu den einzelnen antihyperglykämischen Substanzen und deren Einfluss auf die Knochengesundheit notwendig sind, so hat die ÖDG gemeinsam mit der ÖGKM die aktuelle Evidenz und Empfehlungen in Form einer gemeinsamen Leitlinie zu Diabetes und Osteoporose zusammengefasst. Die Abbildung 1 entstammt in modifizierter Darstellung dieser Leitlinie.³⁹

Abb. 1: Modifizierte Darstellung der gemeinsamen Leitlinie der ÖDG und der ÖGKM zu Diabetes und Osteoporose – aktuelle Evidenz und Empfehlungen³⁹