Diabetes bei zystischer Fibrose in Zeiten moderner Modulatortherapie

Zystische Fibrose (CF) ist eine der häufigsten monogenetischen Erkrankungen in Europa. Sie ist durch eine chronisch progressive Lungenerkrankung gekennzeichnet. Bisher sorgte man sich hier um die Malnutrition, nun rückt jedoch vermehrt der Diabetes mellitus in den Fokus.

Diabetes mellitus ist neben der primären Lungenproblematik und der exokrinen Pankreasinsuffizienz die häufigste Komorbidität bei Menschen mit zystischer Fibrose. Diese Form wird auch als eigene Unterform klassifiziert: „CF-related diabetes“ (CFRD). Sie unterscheidet sich von anderen Diabetesformen stark, da bei Menschen mit CF die glykämische Kontrolle mittelbare Auswirkungen auf Lungenfunktion und Mortalität hat.

Moderne Modulatortherapie – der „Gamechanger“ bei CF

Mit der Einführung der modernen Modulatortherapie „highly effective modulator therapy“ (HEMT), die direkt die Funktion des betroffenen Chloridkanals deutlich verbessert, hat sich der klinische Verlauf von CF merklich verändert. Die Triple-Therapie mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor, die seit 2020 in Europa zugelassen ist, zeigt signifikante Vorteile für Menschen mit CF. Sie führt zu einer Verbesserung der Lungenfunktion auch im fortgeschrittenen Erkrankungsstadium, einer Steigerung des Body-Mass-Index (BMI) sowie einer Reduktion von pulmonalen Exazerbationen.¹

2021 wies das US-CF-Register erstmalig eine Verbesserung der Lungenfunktion für alle Altersgruppen aus. Die Zahl der CF-assoziierten Lungentransplantationen ist auch seit 2020 deutlich rückläufig.² Vor der Einführung der HEMT lag die durchschnittliche Lebenserwartung bei rund 40 Jahren. Eine aktuelle Studie aus Großbritannien prognostiziert mit der modernen HEMT einen Anstieg der Lebenserwartung auf über 70 Jahre.³ Dies bedeutet auch, dass die klassischen Langzeitkomplikationen eines Diabetes in Zukunft zunehmend an Bedeutung gewinnen.

Prognose und Verlauf von CFRD

Studien belegen, dass Kinder mit CF bereits im Kleinkindalter eine veränderte glykämische Kontrolle aufweisen, die sich in erhöhten Glukoseserumwerten im Vergleich zu gesunden Kontrollen zeigt.⁴ Auch bei Erwachsenen mit CF und normaler Glukosetoleranz wurden erhöhte Glukoseserumwerte sowie eine verminderte bzw. verzögerte Insulinausschüttung im Vergleich zu gesunden Personen festgestellt.⁵

Im Verlauf entwickeln ca. 20% der Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit CF einen Diabetes, während bei Betroffenen über 30 Jahre die Prävalenz bei 50% liegt. Besonders in der Altersgruppe zwischen 30 und 40 Jahren sind Frauen mit einer Prävalenz von 60% deutlich häufiger betroffen.⁶ Aufgrund der historisch geringeren Lebenserwartung von Menschen mit CF liegen kaum Daten zu Langzeitkomplikationen bei CFRD vor. Eine Studie von 2007 zeigt aber bei CFRD mikrovaskuläre Komplikationen zu einem ähnlichen Prozentsatz wie bei Menschen mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes. Zu makrovaskulären Komplikationen liegen bislang keine soliden Daten vor.⁷

Screening auf CFRD

Aufgrund des engen Zusammenhangs zwischen glykämischer Kontrolle und klinischem Verlauf (Lungenfunktion, Mortalität) ist eine Früherkennung eines CFRD besonders wichtig. Entsprechend den aktuellen Leitlinien der American Diabetes Association (ADA) und der International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) ist der Goldstandard für das CFRD-Screening ein jährlicher oraler Glukosetoleranztest (oGTT).⁸

Es gelten die gleichen diagnostischen Grenzwerte wie bei allen Diabetesformen, wobei zusätzlich ein 1-Stunden-Wert von >200mg/dl als unbestimmte Glukosetoleranz – „indeterminate glucose tolerance“ (INDET) – definiert wird. Dieser Grenzwert geht mit einem sehr hohen Risiko für Progression zum CFRD einher (Tab.1 u.2)⁸. Zu beachten ist, dass der HbA_1c-Wert für ein CFRD-Screening nicht empfohlen wird, da zwei Drittel der Patienten mit CFRD einen normalen HbA_1c-Wert aufweisen.⁹ Ein Screening mittels kontinuierlicher Glukosemessung (CGM) wird von einigen Zentren bereits durchgeführt, es existiert allerdings noch kein internationaler Konsensus über die diagnostischen Grenzwerte.⁹

Tab. 1: Verschiedene Screeningmethoden für Diabetes bei Patient:innen mit zystischer Fibrose (modifiziert nach Ode KL et al. 2022)⁸

Tab. 2: Einteilung der Glukosetoleranz bei Patient:innen mit zystischer Fibrose mittels oralen Glukosetests (modifiziert nach Ode KL et al. 2022)⁸

Insulinspiegel bei Modulatortherapie

Erste Studien zeigen einen tendenziell positiven Einfluss auf die Insulinsekretion und glykämische Kontrolle nach Beginn einer HEMT bei CFRD. Größere Studien mit längerfristigen Daten fehlen allerdings noch. Mehrere Studien konnten ein Absinken des HbA_1c-Wertes nach Beginn einer HEMT zeigen, was teilweise auch mit einer reduzierten Insulindosis einherging. Die CGM-Daten weisen jedoch uneinheitliche Ergebnisse auf. Während einige Studien eine Verbesserung zeigen, berichten andere von keinem signifikanten Effekt.^10,11

Langzeitdaten zu den Auswirkungen eines frühen HEMT-Starts in der Kindheit und dem möglichen Einfluss auf eine verbesserte Betazellfunktion bzw. geringere oder spätere Diabetesmanifestation fehlen.

Therapie

Primär wird der CFRD mit Insulin behandelt, wobei hier von einer einfachen basal unterstützten oralen Therapie (BOT) über eine volle funktionelle Insulintherapie bis hin zur Insulinpumpe bzw. automatischen Insulindosierung (AID) sämtliche Therapieformen Einsatz finden. Seit der Verwendung von CGM zeigt sich, dass die Patienten vor allem postprandial deutliche Hyperglykämien haben und daher eine reine BOT oft nicht zielführend ist. Entsprechend dem generellen Trend in der modernen Diabetestherapie nimmt auch bei Patienten mit CFRD die Verwendung von Insulinpumpen bzw. AID-Systemen zu. Neben einer Verbesserung der glykämischen Kontrolle konnte eine Verbesserung der Körperzusammensetzung im Vergleich zur Insulinpentherapie (MDI) nachgewiesen werden.¹²

Eine Therapie mit anderen Antidiabetika wird bei CFRD aktuell nicht empfohlen. Allerdings rückt insbesondere die Substanzklasse der „Glucagon-like peptide-1“-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RA) zunehmend in den Fokus: Menschen mit CF haben niedrigere GLP-1-Spiegel. Zudem führt die Gabe von GLP-1-RA zu einem Anstieg der Insulinausschüttung in der zweiten Phase. Im Gegensatz dazu führt die Gabe des anderenInkretinhormons „glucose-dependent insulinotropic polypeptide“ (GIP) – anders als bei Typ-2-Diabetes – zu keinem Effekt.¹³ Aufgrund dieser Veränderungen stellen Inkretinanaloga eine interessante Therapiemöglichkeit dar, vor allem auch wegen der steigenden Adipositasrate bei Menschen mit CF.

Neues Problem – Adipositas bei CF

Die Therapieerfolge durch die HEMT verschieben zunehmend die Prioritäten bei der Betreuung von Menschen mit CF: Einerseits werden in Zukunft auch die mikro- und makrovaskulären Komplikationen eines Diabetes aufgrund der höheren Lebenserwartung eine Rolle spielen. Andererseits müssen auch etablierte Therapiekonzepte neu bewertet werden. So wurde bislang ab der Diagnosestellung im Säuglingsalter auf eine hochkalorische Diät geachtet, um Malnutrition entgegenzuwirken. Hier zeigt sich in den letzten Jahren in allen großen Registern ein deutlicher Rückgang der Untergewichtsrate. Gleichzeitig ist eine Zunahme von Übergewicht und sogar dem Auftreten von Adipositas bei Menschen mit CF zu verzeichnen. Laut aktuellen US-Registerdaten sind 17% der Betroffenen übergewichtig und 6% weisen eine Adipositas auf. Das europäische Register bestätigt diesen Trend mit einem deutlichen Anstieg des Durchschnittsgewichts, allerdings ist in der letzten Auswertung 2022 kein nennenswerter Anstieg der Adipositas sichtbar (Abb. 1).¹⁴

© Zolin A et al. 2024: ECFSPR annual report 2022, S. 74; UNIVERSIMED

Abb. 1: Median des BMI (Z-Score) in Abhängigkeit vom Alter von europäischen Patient:innen mit CF: Seit der Einführung der Modulatortherapie verbesserten sich die BMI-Werte erheblich. Die Gefahr der Malnutrition weicht nun langsam dem Risiko der Adipositas (modifiziert nach Zolin A et al. 2024)¹⁴

Die Adipositas stellt bei CF eine völlig neue Problematik dar, vor allem vor dem Hintergrund eines bestehenden (progressiven) Insulinmangels. Zusätzlich zu der verminderten und verzögerten Insulinsekretion konnte auch eine verminderteGLP-1-Antwort gezeigt werden. Diese liegt bei allen Menschen mit CF vor und korreliert mit dem Ausmaß der Glukosetoleranz.¹⁵

Angesichts des bereits beschriebenen GLP-1-Mangels bei CF stellen hier natürlich GLP-1-RA eine naheliegende Therapieoption dar. Hierzu liegen noch keine randomisierten Studien vor. Eine Fallserie mit 11 übergewichtigen Patienten mit CFRD zeigte jedoch gute Therapieerfolge mit Gewichtsverlust, reduziertem Insulinbedarf und teils sogar verbesserter Lungenfunktion.¹⁶ Weitere und vor allem größere multizentrische Studien sind notwendig, um die Sicherheit und Effektivität dieser Substanzgruppe bei Menschen mit CFRD zu erfassen.