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Chronische myeloische Leukämie und BCR-ABL-negative myeloproliferative Neoplasien

Update vom EHA-Kongress zu myeloproliverativen Neoplasien

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Das diesjährige virtuelle Meeting der European Hematology Association lieferte vor allem konfirmatorische Daten zum Absetzen der Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) mit tiefer molekularer Remission und zur lebensverlängernden Wirkung von Ruxolitinib bei Patienten mit Myelofibrose (MF). Studien mit anderen JAK2-Inhibitoren wie Fedratinib und Jaktinib bei MF wurden ebenfalls präsentiert. Darüber hinaus untermauerten präklinische Modelle die krankheitsmodifizierende Wirkung von Interferon (IFN) bei BCR-ABL-negativen myeloproliferativen Neoplasien (MPN). Die umfassende immunphänotypische Charakterisierung von MPN-Stammzellen könnte dazu beitragen, neue zielgerichtete, Stammzell-eliminierende Therapieformen bei BCR-ABL-negativen MPN zu entwickeln.

Keypoints

  • Die finale Analyse der Euro-SKI-Studie bestätigte die Ergebnisse der bisherigen Interimsanalyse nach 6 Monaten, nach der ein Absetzen der TKI-Therapie bei CML-Patienten mit tiefer molekularer Remission möglich ist.

  • Bei Patienten mit CML in chronischer Phase, die eine Resistenz/Unverträglichkeit gegenüber mindestens 2 TKI-Vortherapien zeigen oder eine BCR-ABL-T315I-Mutation aufweisen, erzeugt ein Response-basiertes Vorgehen mit einer Initialdosis von 45mg Ponatinib gefolgt von einer Dosisdeeskalation auf 15mg bei Erreichen eines Ansprechens ein optimales Nutzen/Risiko-Verhältnis.

  • Real-Life-Daten bestätigen einen Überlebensbenefit einer Ruxolitinib-Therapie bei Patienten mit primärer und sekundärer MF.

Chronische myeloische Leukämie

Unter den klinischen Beiträgen zum Thema chronische myeloische Leukämie (CML) war sicherlich das Highlight des diesjährigen EHA-Meetings die von Dr. Saussele präsentierte finale Analyse der paneuropäischen Studie STOP-Tyrosinkinase (TKI) (EURO-SKI).1 Erwachsene Patienten mit CML in chronischer Phase, die eine bestätigte tiefe molekulare Remission (>4 Log Reduktion von BCR-ABL für mindestens 12 Monate) unter einer TKI-Therapie für mindestens 3 Jahre hatten, konnten eingeschlossen werden. Zwischen Mai 2012 und Dezember 2014 wurden von insgesamt 61 europäischen Zentren primär 868 CML-Patienten inkludiert. 140 Patienten wurden nachträglich aus unterschiedlichen Gründen ausgeschlossen (mehr als die Hälfte aufgrund einer nicht bestätigten tiefen molekularen Remission). Von den 728 verbleibenden Patienten waren 46,8% Frauen, das mediane Alter lag bei 51 Jahren, die mediane Dauer der TKI-Behandlung betrug 7,6 Jahre und die mediane Dauer der MR4 vor Absetzen der TKI-Therapie 4,7 Jahre. Die Rate des Überlebens frei von einem molekularen Rezidiv nach 3 Jahren betrug 48%, die Entwicklung einer Blastenkrise war bei keinem einzigen Patienten nachweisbar (Abb. 1). Diese finale Analyse bestätigte somit die Ergebnisse der Interimsanalyse dieser Studie, die nach 6 Monaten durchgeführt wurde. 15% der Patienten, die ein molekulares Rezidiv zeigten, entwickelten dieses erst nach mehr als 6 Monaten im Zeitraum zwischen 6 und 36 Monaten.

Abb. 1: Überleben frei von einem molekularen Rezidiv (MRecFS) und Überleben frei von molekularer Therapie (MRecTFS) in der EURO-SKI-Studie (nach Saussele S et al.)1

Eine weitere klinisch sehr relevante Studie war die primäre Analyse der OPTIC-Studie. Bei dieser Studie handelt es sich um eine laufende Phase-II-Studie mit einem neuen Response-basierten Behandlungskonzept mit Ponatinib bei Patienten mit resistenter/intoleranter CML in chronischer Phase.2 Eine frühere Studie mit Ponatinib (PACE) hatte bei resistenten/intoleranten CML-Patienten in chronischer Phase tiefe und lang haltende Remissionen gezeigt, eine Post-hoc-Analyse legte dabei eine Beziehung zwischen der Ponatinib-Dosis einerseits und dem Auftreten von Nebenwirkungen und der Wirksamkeit andererseits nahe, sodass ein Response-basiertes Vorgehen sinnvoll erscheint. Patienten mit CML in chronischer Phase, die eine Resistenz/Unverträglichkeit gegenüber mindestens 2 TKI-Vortherapien zeigten oder eine BCR-ABLT315I-Mutation aufwiesen, wurden randomisiert in Arm A, in dem mit 45mg Ponatinib begonnen wurde und danach Response-abhängig (BCR-ABL <1%) auf 15mg deeskaliert wurde, in Arm B, in dem mit 30mg Ponatinib begonnen wurde und danach Response-abhängig auf 15mg deeskaliert wurde, oder in Arm C, in dem von vornherein 15mg Ponatinib verabreicht wurde. Insgesamt wurden 283 Patienten randomisiert, das mediane Alter betrug 48 Jahre, 98% der Patienten hatten mindestens 2 TKI-Vortherapien erhalten und 99% hatten eine resistente Erkrankung. Die Häufigkeit von „arterial occlusive events“ (AOE)/schweren AOE in den einzelnen Kohorten betrug im Arm A 10%/4%, in Arm B 5%/4% und in Arm C 3%/3%. Wie Tabelle 1 zeigt, war vor allem bei Patienten mit einer BCR-ABLT315I-Mutation die Responserate in Kohorte A (60%) deutlich höher als in Kohorte B (25%) und Kohorte C (11%). Progressionsfreies (PFS) und Gesamtüberleben (OS) waren in den unterschiedlichen Kohorten nicht unterschiedlich. Diese Analyse bestätigt ein optimales Nutzen/Risiko-Verhältnis mit einem Response-basierten Vorgehen, welches mit 45mg Ponatinib beginnt, gefolgt von einer Dosisdeeskalation auf 15mg bei Erreichen eines Ansprechens.

Tab. 1: Ansprechen in der OPTIC-Studie (nach Cortes JE et al.)2

BCR-ABL-negative myeloproliferative Neoplasien

Ruxolitinib

Der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib ist bereits seit einigen Jahren für die Behandlung von Patienten mit primärer und sekundärer Myelofibrose (MF) zugelassen. In den kontrollierten randomisierten Studien erwies sich Ruxolitinib als effektiv bei der Verminderung der Splenomegalie und der Linderung von Symptomen, der Einfluss auf das Überleben ist hingegen nach wie vor nicht eindeutig belegt. Im Jahr 2013 wurde ein Register aufgesetzt, um Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt werden, prospektiv zu erfassen. Daten von insgesamt 1010 Patienten dieses Registers wurden analysiert und beim EHA-Meeting 2021 von Dr. Guglielmelli präsentiert.3 Bei 68% der Patienten lag eine primäre MF vor, bei 20% eine Post-ET-MF und bei 22% eine PPV-MF. Bei einem medianen Followup von 5,2 Jahren lag das mediane Gesamtüberleben für das gesamte Kollektiv bei 6,2 Jahren. 65% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten waren zuvor mit Hydroxyurea (HU) behandelt worden. Das Gesamtüberleben von Ruxolitinib-Patienten war signifikant länger als jenes der HU-Patienten (6,7 vs 5,1 Jahre; Abb. 2), bei Patienten in der höheren DIPSS-Risikokategorie war der Unterschied 6,4 vs. 3,0 Jahre. In der Multivariatanalyse erwiesen sich männliches Geschlecht und höhere DIPSS-Kategorie als prognostisch ungünstige Faktoren, während die Exposition gegenüber Ruxolitinib als günstiger Faktor identifiziert wurde. Unter Berücksichtigung der Limitationen von Beobachtungsstudien sprechen diese Real-Life-Daten für einen Überlebensbenefit durch Ruxolitinib bei Patienten mit primärer und sekundärer MF.

Abb. 2: Gesamtüberleben in der ERNEST-Studie (nach Guglielmelli P et al.)3

Fedratinib

Fedratinib ist ein oraler JAK2-Inhibitor, der Splenomegalie und Symptome bei Patienten mit „intermediate“ und „high risk“ MF sowohl in der Erstlinienbehandlung als auch bei vorbehandelten Patienten verbessert. Dr. Harrison präsentierte die Ergebnisse für PFS und OS von Patienten, die im Rahmen der JAKARTA-und JAKARTA2-Studie mit Fedratinib 400mg/Tag behandelt wurden.4 In beide JAKARTA-Studien wurden Patienten mit „intermediate“ oder „high risk“ MF und einer Thrombozytenzahl >50G/L eingeschlossen. In JAKARTA wurden die Patienten in einen von 3 Armen randomisiert: (1) Fedratinib 400mg/Tag, (2) Fedratinib 500mg/Tag für mindestens sechs 4-wöchige Behandlungszyklen oder (3) Placebo. Für Patienten mit Krankheitsprogession im Placeboarm gab es die Möglichkeit eines Cross-overs auf Fedratinib. In JAKARTA2 wurden Patienten mit resistenter/intoleranter MF mit Fedratinib 400mg/Tag behandelt. Fedratinib verbesserte gegenüber Placebo das PFS (median 23,2 vs. 17,5 Monate). Die Trennung der Kurven für PFS und OS zwischen Fedratinib und Placebo, trotz der Möglichkeit eines Cross-overs, könnte nahelegen, dass der frühe Einsatz von Fedratinib einen größeren klinischen Nutzen generiert.

Jaktinib

Präliminäre Ergebnisse mit einem weiteren JAK-Inhibitor (Jaktinib) bei Patienten mit MF wurden von Dr. Zhang präsentiert.5 Patienten mit behandlungsbedürftiger MF (DIPPS-PLUS >int-2 oder int-1 mit symptomatischer Splenomegalie) wurden entweder in einen Arm mit Jaktinib 100mg zweimal täglich (BID) oder in einen Arm mit Jaktinib 200mg einmal täglich (QD) randomisiert. Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil von Patienten mit einer Milzverkleinerung gegenüber Baseline von >35% in Woche 24 (SVR35; 24). Ein sekundärer Endpunkt war der Anteil von Patienten mit einer mindestens 50%igen Verbesserung der Symptomatik, ermittelt durch MPN-SAF TSS. Bei 104 eingeschlossenen Patienten betrug der Anteil von Patienten mit SVR35 51,9% im 100-mg-BID-Arm und 30,8% im 200-mg- QD-Arm. Der Anteil von Patienten mit einer verbesserten Symptomatik lag bei 57,7% und 53,8%, die durchschnittliche Verbesserung der Symptomatik lag bei 53% und 35,9%. Diese Ergebnisse bestätigen das Konzept der JAK-Inhibition als klinisch sinnvolle Maßnahme bei symptomatischer MF und erweitern das Spektrum der JAK-Inhibitoren um eine weitere Substanz.

Rusfertide

Ein völlig neues Therapiekonzept wurde mit Rusfertide, einem Hepcidin-Mimetikum, von der Arbeitsgruppe rund um R. Hoffman bei Patienten mit Polycythaemia vera (PV) präsentiert.6 Die Erythropoese-hemmende Wirkung von Hepcidin bei der Anämie der chronischen Erkrankung ist ja seit Langem bekannt. Rusfertide wurde im Rahmen einer Phase-II-Studie in einem dreiteiligen Studiendesign untersucht. In den ersten 28 Wochen fand eine Dosisfindung statt, im 2. Teil kam es zu einem 12-wöchigen verblindeten Absetzen gegenüber Placebo und der dritte Teil bestand aus einer 52-wöchigen offenen Extensionsstudie. Die Anzahl therapeutischer Phlebotomien verminderte sich dabei signifikant gegenüber dem Phlebotomiebedarf vor Rusfertide. Parallel dazu stiegen die verminderten Ferritinwerte kontinuierlich an. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen des Präparates waren lokale Reaktionen. Insgesamt wirkt Rusfertide bei PV als vielversprechender therapeutischer Ansatz, um den HK unter 45% zu halten und die Notwendigkeit therapeutischer Phlebotomien zu verringern.

Daten einer epidemiologischen Studie

Eine besonders interessante Beobachtung wurde von einer dänischen Arbeitsgruppe rund um Hans Hasselbalch im Rahmen einer großen epidemiologischen Untersuchung berichtet, die klinische/phänotypische Merkmale von Patienten mit klonaler Hämatopoese mit indeterminiertem Potenzial (CHIP) gegenüber der Allgemeinbevölkerung untersuchte.7 Bei insgesamt 19958 Teilnehmern waren 645 (3,2%) positiv für JAK2- (n=613) oder CALR-Mutationen (n=32). Alle Personen mit MPN oder anderen hämatologischen Grunderkrankung wurden zuvor ausgeschlossen. Mithilfe einer IPW-Regressionsanalyse konnte gezeigt werden, dass CALR-Mutationen in der Allgemeinbevölkerung mit einer Verminderung der Nierenfunktion assoziiert sind. Außerdem sind auch Zytosen mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion vergesellschaftet. Chronische Inflammation und MPN-assoziierte Mutationen könnten daher bereits in der Frühphase der Entwicklung von MPN für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei diesen Patienten verantwortlich sein.

Präklinische Studien

Im präklinischen Bereich ist die umfassende phänotypische Charakterisierung von krankheitsinitiierenden CD34+/CD38- Stammzellen bei BCR-ABL-negativen myeloproliferativen Neoplasien (MPN) durch die Arbeitsgruppe von Peter Valent hervorzuheben.8 Mithilfe eines Panels monoklonaler Antikörper wurden bei 93 Patienten mit MPN in chronischer Phase und 11 Patienten mit sekundärer akuter myeloischer Leukämie post MPN die Expressionsprofile von CD34+/CD38–-Stammzellen und CD34+/CD38+-Progenitorzellen analysiert. Die Daten zeigten, dass die klonalen Stammzellen von MPN-Patienten einen individuellen Phänotyp zeigen, der Immuncheckpoint-Strukturen, Zytokinrezeptoren und andere Targetmoleküle beinhaltet. Die Ergebnisse dieser umfassenden Analyse erleichtern einerseits die Isolierung von MPN-Stammzellen, könnten aber andererseits vor allem auch für die Entwicklung stammzellgerichteter Therapien klinisch relevant sein.

Die Bestimmung der Allelfrequenzen von Treibermutationen bei MPN hat gezeigt, dass JAK-Inhibitoren imstande sind, Blutbildparameter günstig zu beeinflussen, aber zu keiner wesentlichen Verminderung des Allelburdens führen. Bis jetzt ist Interferon (IFN) die einzige Therapie, mit der es gelingt, bei einer Subgruppe von Patienten eine molekulare Remission zu erzielen. Der Mechanismus hinter dieser krankheitsmodifizierenden Wirkung ist allerdings weitgehend ungeklärt. In einem eleganten präklinischen Mausmodell, bei dem der Status des Zellzyklus von hämatopoetischen Zellen mithilfe einer Markierung mit Bromodeoxyuridin (BrdU) analysiert wurde, konnte nun erstmals gezeigt werden, dass IFN-α, nicht aber der JAK-Inhibitor Fedratinib, imstande ist, mutierte Stammzellen in Ruhephase zu depletieren und damit die Voraussetzung für einen kurativen Therapieansatz mit IFN zu schaffen.9

1 Saussele S et al.: Final analysis of a pan European STOP tyrosine kinase inhibitor trial in chronic myeloid leukemia: The EURO-SKI Study. EHA 2021, Abstr. #S152 2 Cortes JE et al.: OPTIC primary analysis: a dose-optimization study of 3 starting doses of ponatinib (PON). EHA 2021, Abstr. #S153 3 Guglielmelli P et al.: Impact of ruxolitinib on survival of patients with myelofibrosis in real world – update of ERNEST (European Registry For Myeloproliferative Neoplasms) study. EHA 2021, Abstr. #S158 4 Harrison C et al.: Overall and progression-free survival in patients treated with fedratinib as first-line myelofibrosis (MF) therapy and after prior ruxolitinib (RUX): Results from the JAKARTA and JAKARTA2 trials. EHA 2021, Abstr. #S203 5 Zhang Y et al.: Jaktinib, a noval JAK inhibitor in treatment of patients with advanced myelofibrosis: preliminary results from a phase 2 study. EHA 2021, Abstr. #S204 6 Kremyanskaya M et al.: Rusfertide (PTG-300) eliminates the need for therapeutic phlebotomy in both low and high-risk polycythemia vera (PV) patients. EHA 2021, Abstr. #S200 7 Kranker Larsen M et al.: Clonal hematopoiesis, elevated blood cell counts, and decreased renal function – a general population study, EHA 2021, Abstr. #S159 8 Ivanov D et al.: Identification and phenotypic characterization of disease-initiating CD34+/CD38− stem cells in BCR-ABL1-negative myeloproliferative neoplasms. EHA 2021, Abstr. # S198 9 Jayarajan J et al.: Interferon-alpha treatment results in the depletion of dormant JAK2-mutant HSC in a murine model of Polycythemia Vera. EHA 2021, Abstr. #S195

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