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Ein neuer Risikoscore, Mismatch und Covid-19

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Auch der Kongress der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) musste 2021 virtuell stattfinden. Auf dem Programm standen unter anderem die Präsentationen zahlreicher Original-Abstracts, die sich nicht nur mit innovativen Therapien, sondern auch mit einer Bestandsaufnahme der aktuellen Praxis der Stammzelltransplantation beschäftigten. Darüber hinaus war auch Covid-19 ein Thema des Kongresses.

Die allogene Stammzelltransplantation (ASZT) stellt einen potenziell kurativen Ansatz für die Therapie der chronischen myelomonozytären Leukämie (CMML) dar. Allerdings ist die Behandlung mit erheblicher Morbidität und auch mit Mortalität assoziiert, weshalb eine sorgfältige Patientenselektion erforderlich ist und die Therapie letztlich nur für eine Minderheit der Betroffenen infrage kommt. Wichtige Informationen dazu liefert der Mutationsstatus des Patienten. In einer prämierten und im Rahmen des diesjährigen virtuellen EBMT-Kongresses präsentierten Arbeit stellte eine deutsche Gruppe nun einen Risikoscore vor, mit dem anhand des Mutationsstatus und klinischer Parameter die Chancen auf ein günstiges Ergebnis der SZT errechnet werden können. Erstellt wurde der Score auf Basis einer internationalen multizentrischen Studie, in die 240 Patienten eingeschlossen waren, die sich wegen CMML in einem der zehn teilnehmenden Zentren einer ersten SZT unterzogen.1

Die Diagnose erfolgte zum Zeitpunkt der Transplantation nach der revidierten WHO(World Health Organisation)-Klassifikation myeloischer Neoplasien von 2016. Patienten, bei denen es zum Zeitpunkt der SZT bereits zu einer Progression zur akuten Leukämie gekommen war, wurden aus der Studie ausgeschlossen. Samples für die Mutationsanalyse wurden zum Zeitpunkt der Transplantation entnommen und hinsichtlich 19 relevanter Gene sequenziert. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, definiert durch die Zeitspanne zwischen Transplantation und Tod, unabhängig von der Todesursache.

Verlässliche Prädiktoren für das Outcome

Die 240 Patienten konnten über ein medianes Follow-up von 5,5 Jahren (95% CI: 4,0–7,0 Jahre) beobachtet werden. Zum Zeitpunkt der Transplantation wurden nach der CMML-Klassifikation 24 Patienten (10%) mit 0 klassifiziert, 119 Patienten (50%) mit 1 und 97 Patienten (40%) mit 2. Nur in etwas mehr als der Hälfte der Fälle konnten Familienspender gefunden werden.

Quelle des Transplantats war in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle (93%) peripheres Blut (PB) und 56% der Patienten erhielten eine Konditionierung mit reduzierter Intensität, während bei 44% eine myeloablative Konditionierung zum Einsatz kam. Die Studie zeigte eine signifikante Assoziation von ungünstigem Outcome mit Mutationen in ASXL1 und/oder NRAS. In multivariablen Analysen erwiesen sich ein Genotyp mit ASXL1- und/oder NRAS-Mutationen (HR: 1,63), mehr als 2% Knochenmarkblasten (HR: 1,70) sowie ein höherer Komorbiditätsindex unabhängig voneinander als assoziiert mit schlechterem Überleben.

Daraus wurde ein prognostischer Score (CMML-Transplant-Score) entwickelt, der auf Punktevergabe für die Risikofaktoren beruht. Vergeben werden jeweils vier Punkte für einen ASXL1- und/oder NRAS-mutierten Genotyp sowie für Blasten >2%und jeweils ein Punkt für einen Anstieg des Komorbiditätsindex um einen Punkt. Damit ergibt sich ein CMML-Transplant-Score mit einer Range von 0–20, der sich als signifikanter Prädiktor sowohl für das Gesamtüberleben als auch für das rezidivfreie Überleben erwies (p<0,001). Damit konnten fünf Risikogruppen definiert werden, mit einem 5-Jahres-Überleben von 81% mit einem Score von 0–1, 49% mit einem Score von 2–4, 43% mit einem Score von 5–7, 31% mit einem Score von 8–10 und 19% mit einem Score von >10 (Abb. 1). Der Score erwies sich im Vergleich zu bereits in Verwendung befindlichen und nicht spezifisch für das Transplantationssetting entwickelten Scores als überlegen und führte bei vielen Patienten zu einer Reklassifikation des Risikos.

Abb. 1: Gesamtüberleben nach CMML-Transplant-Score. Modifiziert nach Gagelmann N et al.1

Ein Rechner auf Basis des CMML-Transplant-Scores ist im Internet verfügbar: https://cmml-transplantscore.shinyapps.io/cmml-transplantscore/ .

HLA-Mismatch hat nicht immer Nachteile

Rezidive sind nach Tag 100 die häufigste Todesursache von Patienten, die wegen eines hämatologischen Malignoms mit einer Transplantation hämatopoietischer Stammzellen (HZT) von einem nicht verwandten Spender behandelt werden. Für die SZT von einem nicht verwandten Spender wird die HLA-Kompatibilität anhand der molekularen Typisierung der Genorte HLA-A, -B, -C, -DRB1 und -DQB1 festgestellt, wobei Spender und Patient auf Allelebene übereinstimmen sollen. Von „voll kompatibel“ oder „10/10-kompatibel“ wird gesprochen, wenn alle oben genannten Allele übereinstimmen.

Während im Hinblick auf die genannten Genorte bestmögliche Übereinstimmung gesucht wird, legen Studiendaten nahe, dass ein Mismatch von ein oder zwei Allelen am Genort HLA-DPB1 einen günstigen Effekt auf die Prognose hat.2 Modelle für ein gezieltes HLA-DPB1-Mismatch wurden publiziert und eignen sich zur Prädiktion von Nicht-Rezidiv-Mortalität und akuter Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD). Dabei wurden permissive und nicht permissive HLA-DPB1-Differenzen identifiziert.3,4

Bislang unklar war jedoch der Effekt auf das Rezidivrisiko. Diese Evidenzlücke wurde nun mit einer Studie der „Cellular Therapy and Immunobiology Working Party“ der EBMT geschlossen, die die in Europa in den vergangenen 15 Jahren wegen hämatologischer Malignome erwachsener Patienten mit Stammzellen nicht verwandter Spender durchgeführten SZT aufarbeitete. Die Ergebnisse wurden von Dr. Annalisa Ruggeri vom San Raffaele Scientific Institute in Mailand im Rahmen der diesjährigen EBMT-Tagung präsentiert.5

Der EBMT wurden 6649 konsekutive 8/8 (HLA-A, -B, -C, DRB1) gematchte HZT mit nicht verwandten Spendern in den Zeitabschnitten 2005–2011 (26,2%) und 2012–2017 (73,8%) gemeldet. In die Studie wurden ausschließlich erste allogene Transplantationen wegen hämatoonkologischer Erkrankungen aufgenommen. Häufigste Indikationen waren akute Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (MDS). Die Erkrankungen wurden zum Zeitpunkt der Transplantation als früh (45,4%), intermediär (28,9%) oder fortgeschritten (25,8%) eingestuft. Das mediane Follow-up betrug 36,7 Monate, das mediane Patientenalter 54,4 Jahre. Für die Konditionierung wurde bei fast 60% der Patienten ein Regime von moderater Intensität gewählt. Die Prophylaxe gegen GvHD erfolgte mit Calcineurin-Inhibitoren, Anti-Thymozyten-Globulin oder einer anderen Form von In-vivo-T-Zell-Depletion, jedoch nicht mit Cyclophosphamid post Transplantation (PTCy).

Insgesamt 1486 (22,3%) Paare waren HLA-DPB1-Allel-gematcht und 5163 (77,7%) waren nicht gematcht („mismatched“), wovon 2886 (43,4%) TCE(„T-cell epitope“)-permissiv und 2277 (34,2%) nicht TCE-permissiv waren. Bei 2753 (41,4%) lag ein einzelnes HLA-DPB1-Mismatch in GvH-Richtung vor. Insgesamt lag die kumulative Inzidenz von Rezidiven über fünf Jahre bei 33% und die Wahrscheinlichkeit eines rezidivfreien Überlebens bei 42%. HLA-DPB1-Allel-Mismatches waren mit einem signifikant reduzierten Rezidivrisiko assoziiert (HR: 0,7; p<0,0001). Dieses Ergebnis war über die gesamte untersuchte Zeitspanne und durch alle Stadien der Erkrankung konsistent. Der protektive Effekt blieb erhalten, wenn nur Paare mit TCE-permissiven Mismatches mit Paaren mit Allel-Matches verglichen wurden (HR: 1,2; p=0,001). Nicht TCE-permissive Mismatches brachten im Vergleich zu TCE-permissiven Mismatches keinen weiteren Vorteil (Abb. 2). Vielmehr waren nicht TCE-permissive Mismatches mit Komplikationen wie GvH-Reaktionen und nicht durch Rezidive verursachte Mortalität assoziiert.

Abb. 2: Assoziation von Rezidiv-bezogenem Outcome mit Spender-Empfänger HLA-DPB1-Matching-Status nach HZT von nicht-verwandten Spendern: kumulative Inzidenz eines Rezidivs nach TCE-Matching-Status. Modifiziert nach Ruggieri A etal.5

Auch zur Frage, ob eine haploidentische Spende von einem nicht verwandten Spender (Haplo-HZT) im Vergleich zu einem Antigen-Mismatch von einem nicht verwandten Spender (MMUD-HZT) bei Einsatz von PTCy Vorteile bringt, wurden im Rahmen des EBMT-Kongresses aktuelle Daten vorgestellt. Sie stammen aus einer retrospektiven Studie der „Acute Leukemia Working Party“ der EBMT. In die retrospektive Studie wurden Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) eingeschlossen, die sich in erster oder zweiter kompletter Remission einer ersten Haplo- oder MMUD-HZT unterzogen und nach der Transplantation PTCy erhielten. Dabei wurden drei Gruppen verglichen: MMUD-HZT mit peripherem Blut (PB) als Stammzellquelle (MMUD-PB; n=124); Haplo-HCT mit Knochenmark (Haplo-BM; n=560) und Haplo-HZT mit peripherem Blut (Haplo-PB; n=769). Die Studie zeigte für die Haplo-Gruppe eine signifikant geringere Inzidenz von GvHD als in den beiden anderen Gruppen. Auch chronische und extensive GvHD trat in der Haplo-Gruppe seltener auf. Das Rezidivrisiko war in allen Gruppen vergleichbar und lag über zwei Jahre bei rund 20%. Allerdings war die Mortalität aufgrund anderer Ursachen („non-relapse mortality“, NRM) in der MMUD-PB-Gruppe signifikant niedriger als in der Haplo-BM- und der Haplo-PB-Gruppe (11% vs. 20% und 25%). Dennoch ergaben sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Gesamtüberlebens (70% vs. 62% und 60% in MMUD-PB, Haplo-BM und Haplo-PB, p=0,12) oder des Leukämie-freien Überlebens (LFS, 69% vs. 56% und 55%, p=0,06). Allerdings fand eine multivariate Analyse für die Haplo-HZT ein kürzeres Leukämie-freies Überleben und eine höhere NRM als für MMUD-PB. Die Autoren schließen aus diesen Daten, dass sowohl MMUD- als auch Haplo-HZT vertretbare therapeutische Optionen darstellen, wobei MMUD mit einem höheren Leukämie-freien Überleben assoziiert ist. Ungeachtet eines geringeren Risikos sowohl für akute als auch für chronische GvH-Reaktionen zeigte sich nach Haplo-HZT eine höhere NRM, was auf Verbesserungsbedarf in der begleitenden Therapie schließen lässt.6

<< Die EBMT führt ein Register, das die Auswirkungen von Covid-19 auf Patienten nach SZT dokumentieren soll.>>

Covid-19 beschäftigt auch die Hämatologie

Generell stellt die Covid-19-Pandemie ein erhebliches Problem für die Transplantationsmedizin dar und war daher auch ein wichtiges Thema im Rahmen des EBMT-Kongresses. Die EBMT führt ein Register, das die Auswirkungen von Covid-19 auf Patienten nach SZT dokumentieren soll. Der aktuelle Stand wurde von Prof. Dr. Per Ljungman vom Karolinska Universitätsspital in Stockholm präsentiert. In das EBMT-Covid-19-Register wurden bislang 382 Patienten aus 22 Ländern (236 allogen, 146 autolog) eingeschlossen. Aus diesem Kollektiv sind 107 Patienten verstorben, wobei bei 95 Covid-19 als primäre Todesursache angegeben wurde. Als Risikofaktoren erwiesen sich höheres Patientenalter und schlechterer Performance-Status. Das Risiko war kurz nach einer SZT höher als im weiteren Verlauf. Auch scheint die Sterblichkeit in der ersten Welle der Pandemie höher gewesen zu sein. Ljungman unterstreicht allerdings, dass es sich hier um preliminäre Auswertungen handelt und das Register weitergeführt wird.

Die Suche nach wirksamen Therapien für schwere Infektionen mit SARS-CoV-2 hat bislang keine zufriedenstellenden Ergebnisse gebracht. Auch der Einsatz von Rekonvaleszenten-Plasma hat sich als allenfalls begrenzt wirksam erwiesen. Aus dem Bereich der Hämatologie kommt nun eine neue Strategie in der Behandlung von Covid19 – präsentiert von einer spanischen Gruppe im Rahmen des diesjährigen EBMT-Kongresses: die Transfusion allogener Memory-T-Zellen (CD45RA-T cells) von Spendern, die eine Covid-Erkrankung überstanden und daher SARS-CoV-2-spezifische T-Zellen entwickelt haben. Darüber hinaus kann das breite Repertoire an Memory-T-Zellen die vulnerablen Patienten vor viralen Koinfektionen schützen, wie Dr. Antonio Pérez-Martínez vom Hospital Universitario La Paz in Madrid anlässlich der Präsentation einer Phase-I-Studie mit diesem neuen Verfahren ausführte. Die Infusion von Memory-T-Zellen wurde bereits in anderen Indikationen, nämlich zur pathogenspezifischen Verbesserung der Immunantwort nach HZT mit Erfolg versucht. Ebenso wurden SARS-CoV-2-spezifische T-Zell-Populationen bei Personen nach überstandener Covid-Erkrankung nachgewiesen. Diese Zellen können, so Pérez-Martínez, mit leicht verfügbaren Aphareseverfahren gewonnen, gelagert und in einer Biobank vorrätig gehalten und anschließend passend zum HLA-Genotyp des Covid-Patienten zum Einsatz gebracht werden.

Der Plan sei, so Pérez-Martínez, sich die im Rahmen schwerer Covid-Verläufe auftretende Lymphopenie zunutze zu machen, die eine Abstoßung der transplantierten T-Zellen verhindern sollte. Erholt sich das Immunsystem des Patienten, schließt sich dieses therapeutische Fenster wieder. Die in die Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie eingeschlossenen neun Patienten litten unter bestätigter Covid-19-Erkrankung mit Pneumonie und Lymphopenie, waren hospitalisiert, jedoch nicht intubiert. Die Patienten wurden nach dem HLA-Genotyp des Spenders sowie den Inklusions- und Exklusionskriterien des Protokolls ausgewählt und erhielten jeweils eine Infusion von CD45RA-T-Zellen. Primärer Endpunkt war die Sicherheit, als sekundäre Endpunkte wurde die Zeit bis zur Erholung von der Lymphopenie und zur Immundysregulation festgelegt. Die Studie zeigte nicht nur, dass die Behandlung sicher war, sondern lieferte auch erste Hinweise auf Wirksamkeit, da am Tag sechs nach der Infusion der Zustand der Patienten gebessert war und sich mit aufsteigender Dosis der Spender-T-Zellen die Dauer der Hospitalisierung reduzierte. Die drei Patienten, die die höchste T-Zell-Dosis erhalten hatten, konnten vier Tage nach der Infusion das Krankenhaus verlassen. Die Entzündungsparameter stabilisierten sich und alle Patienten zeigten eine Normalisierung der Lymphozytenzahl zwei Wochen nach der Infusion. Spender-Mikrochimerisierung war über mindestens zwei Wochen nach der Infusion nachweisbar. Es traten keine Infusionsreaktionen oder andere schwere Nebenwirkungen auf. Eine Phase-II-Studie soll in Kürze beginnen.7

Jahrestagung der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), 14.–17. März 2021, virtuell

1 Gagelmann N et al.: EBMT-Kongress 2021; Abstract GS2-9 2 Shaw BE et al.: Blood 2006; 107(3): 1220-6 3 Fleischhauer K et al.: Lancet Oncol 2012; 13(4): 366-74 4 Petersdorf EW et al.: N Engl J Med 2015; 373(7): 599-609 5 Ruggeri A et al.: EBMT-Kongress 2021; Abstract OS7-1 6 Battipaglia G et al.: EBMT-Kongress 2021; Abstract OS7-2 7 Pérez-Martínez A et al.: EBMT-Kongress 2021; Abstract OS10-1

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