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Das Wichtigste vom ASCO 2019 zum Prostatakarzinom

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<p class="article-intro">Die wissenschaftlichen Highlights des diesjährigen ASCO lieferte eindeutig das Prostatakarzinom. Sowohl in der Diagnostik mit dem Thema PSMA-PET/CT als auch in der Therapie vor allem des metastasierten hormonsensitiven, aber auch des kastrationsresistenten Karzinoms gab es erwähnenswerte Daten.</p> <hr />Letztendlich wird <p class="article-content"><h2>PSMA-PET-Diagnostik/Therapie</h2> <p>Allein in den letzten 4 Jahren gab es &uuml;ber 850 Publikationen zum Thema PSMA-PET. In einer Metaanalyse von 43 Studien mit 5113 Patienten konnte das PSMA-PET mit verschiedenen Nukliden eine gepoolte 70,2 %ige Detektionsrate<sup>1</sup> im Stadium des biochemischen Rezidivs nach definitiver Therapie erreichen und f&uuml;hrte somit in einer prospektiven multizentrischen Studie in 51 % der F&auml;lle zu einer Therapie&auml;nderung.<sup>2</sup> Dies resultierte zwar in einer Aufnahme in die EAU-Guidelines, allerdings wegen des fehlenden Gesamt&uuml;berlebensvorteils jedoch nur mit einer schwachen Empfehlung.<br /> Die au&szlig;erordentlich gute Performance mit einer Sensitivit&auml;t und einem positiv pr&auml;diktiven Wert von 92 % wurde bereits am ASCO 2018 in einer Phase-II/III-Studie der UCLA &amp; UCSF<sup>3</sup> sogar unabh&auml;ngig von der PSA-Verdoppelungszeit von &lt; oder &gt; 6 Monaten nachgewiesen. Heuer wurde der Vergleich des<sup> 68</sup>Ga-PSMA-PET mit dem in den USA &uuml;blichen<sup> 18</sup>F-Fluciclovin-PET beim biochemischen Rezidiv mit einem PSA zwischen 0,2 ng/ml und 2,0 ng/ml vorgestellt.<br /> Dabei konnte man bei jeweils 50 Patienten eine nahezu verdoppelte Detektionsrate von 56 % versus 26 % mit dem <sup>18</sup>Ga-PSMA- PET/CT erreichen (Abb. 1).<sup>4</sup> Auch die &Uuml;bereinstimmung von 3 unabh&auml;ngigen Befundern war beim PSMA-PET signifikant h&ouml;her.<br /> Die Zukunft der Diagnostik k&ouml;nnte durch zwei neue Tracer verbessert werden, den <sup>18</sup>F-PSMA 1007 und vor allem den <sup>18</sup>F-DCFPyl, der eine Sensitivit&auml;t in der Detektion von Knochen-, viszeralen und Lymphknotenmetastasen zwischen 90 % und 100 % im OSPREY Trial aufwies (Abb. 2).<sup>5</sup></p> <p>Ein vielversprechendes Konzept f&uuml;r die Zukunft stellt die nuklearmedizinische Kombination aus Diagnostik und Therapie &ndash; kurz Theranostik &ndash; dar. Dabei koppelt man den gemeinsamen Liganden PSMA mit einem jeweiligen diagnostischen Betaoder Gamma-emittierenden Isotop (<sup>18</sup>F oder <sup>68</sup>Ga). Bei ausreichender PSMA-Bindung f&uuml;hrt die anschlie&szlig;ende Verwendung eines therapeutischen Beta- (<sup>177</sup>Lu) oder vielleicht zuk&uuml;nftigen Alpha-emittierenden (<sup>225</sup>Ac) Radionuklids zur Zerst&ouml;rung der Tumorzelle. Die ersten monozentrischen retrospektiven Daten zeigten einen &gt; 50 %igen PSA-Abfall von rund 20&ndash;40 % mit Schmerzreduktionen und objektiven Ansprechraten.<br /> Jeremie Calais pr&auml;sentierte die RECIST- PC, eine erste prospektive einarmige Phase-II-Studie, durchgef&uuml;hrt von der UCLA mit deutschen Zentren, die<sup> 177</sup>Lu- PSMA-617 bei 64 vortherapierten metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinompatienten testeten.<sup>6</sup> Als bestes Ansprechen nach 3 Zyklen fiel bei 38 % von ihnen das PSA um &gt; 50 %, bei 16 % sogar um &gt; 90 %. Die Tolerabilit&auml;t war akzeptabel, mit Grad-3-Nebenwirkungen f&uuml;r Erbrechen bei 6 %, An&auml;mie bei 8 % und f&uuml;r Nierenversagen und Neutropenie jeweils 3 %.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Urologik_Uro_1903_Weblinks_uro_1903_s26_abb1_asco_stoiber.jpg" alt="" width="450" height="376" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Urologik_Uro_1903_Weblinks_uro_1903_s26_abb2_asco_stoiber.jpg" alt="" width="450" height="460" /></p> <p><strong>Take-Home-Message</strong></p> <p>Die Verbesserung der Diagnostik durch PET/CT und die damit verbundenen &Auml;nderungen des klinischen Managements werfen allerdings neue therapeutische Dilemmata auf, ohne dass wir noch eine Verbesserung der Krankheitsverl&auml;ufe unserer Patienten nachweisen konnten. Hinsichtlich Theranostics fehlen noch best&auml;tigende Phase-III-Studien, inwieweit sich mit diesem Konzept ein klinischer Benefit erzeugen l&auml;sst und welche die geeignetsten Liganden bzw. Tracer zuk&uuml;nftig sein werden.</p> <h2>Metastasiertes hormonsensitives Stadium</h2> <p>Kim Chi aus Vancouver stellte die ersten Ergebnisse von TITAN<sup>7</sup> vor, einer Phase- III-Studie, in der Apalutamid/ADT gegen Placebo/ADT bei 1052 Patienten in zwei prim&auml;ren Endpunkten verglichen wurde. Die Studie wurde im J&auml;nner 2019 entblindet und ein Cross-over erlaubt.<br /> Sowohl das radiografisch progressionsfreie &Uuml;berleben mit einer Risikoreduktion von 52 % als auch das Gesamt&uuml;berleben mit einer selbigen von 33 % waren nach einem Follow-up von 23 Monaten hochsignifikant gegen&uuml;ber Placebo (Abb. 3). Die Hazard- Ratio (HR) f&uuml;r das Gesamt&uuml;berleben liegt mit 0,67 im Rahmen der HRs, die wir von den bisher positiven Studien in diesem Setting wie LATTITUDE oder STAMPEDE G f&uuml;r Abirateron kennen.<br /> Eingeschlossen waren sogenannte &bdquo;all comers&ldquo;, also Patienten, die sowohl de novo metastasiert waren, als auch solche, die prim&auml;r eine definitive lokale Behandlung erhielten, weiters auch Hoch- (63 %) und Niedrig-Risiko-Patienten und solche, die vor Apalutamid bereits bis zu 2 Zyklen Docetaxel (11 %) erhalten haben.<br />Das mediane &Uuml;berleben ist noch nicht erreicht, allerdings lebten in der Verum- Gruppe nach 2 Jahren noch 82 % gegen&uuml;ber 74 % der Patienten in der Placebogruppe. Die Subgruppen mit Docetaxel- Vortherapie, &bdquo;Low volume disease&ldquo;-Patienten und Patienten &uuml;ber 75 Jahre schienen weniger von Apalutamid zu profitieren.<br />Die Lebensqualit&auml;t war nicht schlechter als im Placeboarm und das Toxizit&auml;tsprofil entsprach dem, das wir von Apalutamid schon im nicht metastasierten kastrationsresistenten Setting kannten.<br />Therapieabbr&uuml;che aufgrund von Nebenwirkungen gab es in 8 % im Apalutamid- Arm gegen&uuml;ber 5 % im Placeboarm, wobei die Verteilung der Grad-3/4-Toxizit&auml;ten mit 42,2 % versus 40,8 % f&uuml;r eine hohe Tolerabilit&auml;t der Substanz spricht. Die Publikation im NEJM war nach der Pr&auml;sentation bereits erfolgt. Ebenso wie bei der als Latebreaking Abstract in der Plenary Session von Christopher Sweeney vorgestellten ENZAMET-Studie.<sup>8</sup><br /> Diese vorwiegend von der ANZUPGruppe in Down Under, Kanada, Irland und den USA durchgef&uuml;hrte randomisierte Phase-III-Studie verglich Enzalutamid mit Testosteronsuppression gegen nichtsteroidale Antiandrogene der ersten Generation wie Bicalutamid, Nilatumid und Flutamid mit Testosteronsuppression. Erstmals wurde im metastasierten hormonsensitiven Stadium bei 1125 Patienten gegen einen aktiven Vergleichsarm getestet.<br /> Wiederum lie&szlig; sich in dieser Interimsanalyse eine 33 %-Reduktion des Todesrisikos nach einem Follow-up von 34 Monaten und somit eine neuerliche HR von 0,67 f&uuml;r das Gesamt&uuml;berleben als prim&auml;ren Endpunkt erkennen (Abb. 4). Nach 36 Monaten lebten im Enzalutamid-Arm noch 82 % versus 74 % im Vergleichsarm.<br /> Auch die klinisch relevanten sekund&auml;ren Endpunkte wie die Zeit bis zur PSA- und zur klinischen Progression sind signifikant positiv. Wiederum waren &bdquo;all comers&ldquo; inkludiert und der Anteil der Patienten mit &bdquo;High volume&ldquo;-Tumoren lag bei 53 %.<br /> Erstmals wurde auch eine bei 45 % der Patienten gleichzeitige Docetaxel-Therapie als vorgeplante Subgruppe ausgewertet. War das klinische progressionsfreie &Uuml;berleben mit und ohne Chemotherapie in der Enzalutamid-Gruppe noch signifikant besser, so verliert sich dieser Effekt f&uuml;r das Gesamt&uuml;berleben im Chemotherapie-Arm.<br />75 % versus 74 % betrug das 3-Jahres-&Uuml;berleben in beiden Armen mit Docetaxel, allerdings profitierte der Enzalutamid-Arm mit 83 % zu 70 % gegen&uuml;ber dem Vergleichsarm, wenn kein Docetaxel gegeben wurde. Wegen Nebenwirkungen brachen 16 % der Patienten im Enzalutamid-Arm die Therapie ab, im Kontrollarm waren es nur 4 %. F&uuml;hrende Grad-3-Toxizit&auml;ten waren neben der Hypertonie mit 11 % versus 5 % die Fatigue mit 6 % versus 1 %, Synkopen mit 4 % versus 1 % und kognitive St&ouml;rungen mit 4 % versus 1 %.<br /> In der Patientengruppe mit Docetaxel waren im Enzalutamid-Arm die chemoassoziierten Nebenwirkungen wie die sensorische Polyneuropathie Grad 2 mit 9 % versus 3 %, Augentr&auml;nen mit 20 % versus 6 %, Nagelver&auml;nderungen mit 10 % versus 5 % und die Fatigue 20 % versus 14 % doch deutlich erh&ouml;ht.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Urologik_Uro_1903_Weblinks_uro_1903_s28_abb3_asco_stoiber.jpg" alt="" width="820" height="311" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Urologik_Uro_1903_Weblinks_uro_1903_s29_abb4_asco_stoiber.jpg" alt="" width="430" height="430" /></p> <p><strong>Take-Home-Message</strong></p> <p>Letztendlich wird die laufende PEACEStudie &uuml;ber den Stellenwert der intensivierten Upfront-Therapie mit zus&auml;tzlicher Docetaxel-Gabe beim mHSPC weitere Erkenntnisse bringen. Derzeit haben wir nun mit Docetaxel, Abirateron, Apalutamid und Enzalutamid jedenfalls vier weitgehend &auml;quieffektive Substanzen im hormonsensitiven metastasierten Stadium zur Verf&uuml;gung, deren Anwendung durchaus individuell unter Ber&uuml;cksichtigung der Komorbidit&auml;ten und der sozialen Umst&auml;nde des Patienten sowie des Toxizit&auml;tsprofils der einzelnen Substanzen gew&auml;hlt werden kann, sobald die Zulassungen erfolgt sind.</p> <h2>Metastasiertes kastrationsresistentes Stadium</h2> <p>Bertrand Tombal pr&auml;sentierte eine preliminary Safety-Analyse der randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie EORTC-GUCG 1333/PEACE III,<sup>9</sup> die die Kombination Enzalutamid/Ra-223 gegen Enzalutamid-Monotherapie testete. Das ist quasi eine Schwesterstudie zur ERA 22310, die Abirateron/Ra-223 gegen Abirateron alleine pr&uuml;fte und ein schlechteres Gesamt- und symptomatisches skelettal- ereignisfreies &Uuml;berleben und vor allem eine h&ouml;here Knochenfrakturrate mit der Kombination zeigte. Die Frakturen in ERA 223 waren innerhalb der ersten 6 Monate vorwiegend traumatisch und osteoporotisch.<br /> Da beide Studien zeitlich &uuml;berlappend rekrutierten, wurde in einem im M&auml;rz 2019 erlassenen dringlichen Safety Letter des Internationalen Data-Monitoring- Komitees die Zugabe von knochenprotektiven Substanzen (BTAs) vorgegeben, deren initialer Gebrauch bei 40 % in beiden Studien lag. Diese Rate wurde in PEACE III danach auf 86 % gesteigert, sodass insgesamt 55 % der Patienten BTAs erhielten.<br /> Die bei 40 % der Patienten stattgefundene Vortherapie mit Denosumab oder Zoledrons&auml;ure reduzierte die Frakturrate in ERA 22310 von 37 % auf 15 %.<br /> In PEACE III konnte eine kumulative Inzidenz von Knochenbr&uuml;chen nach 12 Monaten von 37,4 % im Kombinationsarm versus 12,4 % im Monotherapiearm vollst&auml;ndig eliminiert werden, wenn 6 Wochen vor Ra-223-Beginn die Therapie mit Denosumab oder Zoledrons&auml;ure begonnen wurde (Tab. 1).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Urologik_Uro_1903_Weblinks_urologik_1903_s29_tab1.png" alt="" width="450" height="425" /></p> <p><strong>Take-Home-Message</strong></p> <p>Zusammenfassend sollten wir mehr an die Zugabe von Denosumab oder Zoledrons&auml;ure im metastasierten kastrationsresistenten Stadium denken, wenngleich derzeit die Kombination von Ra-223/Abirateron als Kontraindikation von der EMA vorgegeben ist und erst nach zwei durchgef&uuml;hrten Systemtherapien oder bei Ineligibility erlaubt ist. Eine Stellungnahme zu der Kombination Enzalutamid/Ra-223 steht noch aus.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Roach PJ et al.: J Nucl Med 2018; 59(1): 82-8<strong> 2</strong> Tan N et al.: J Urol 2019; 202(2): 231-240<strong> 3</strong> Fendler WP et al.: JAMA Oncol 2019 Mar 28. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0096 [Epub ahead of print] <strong>4</strong> Calais J et al.: ASCO 2019, Abstr. #5014 <strong>5</strong> Morris MJ et al.: ASCO 2019, Abstr. #5012 <strong>6</strong> Calais J et al.: ASCO 2019, Abstr. #5028<strong> 7</strong> Chi KN et al.: N Engl J Med 2019; 381(1): 13-24 <strong>8</strong> Davis ID et al.: N Engl J Med 2019; 381(2): 121-31 <strong>9</strong> Tombal B et al.: ASCO 2019, Abstr. #5007 <strong>10</strong> Smith MR et al.: ESMO 2018, Abstr. #LBA30</p> </div> </p>
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