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Bispezifische Antikörper und CAR-T-Zellen bei ALL

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Bei der rezidivierten akuten lymphatischen B-Zell-Leukämie (B-ALL) ergeben sich neue Therapiemöglichkeiten mit bispezifischen Antikörperkonstrukten, worüber auf dem Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) berichtet wurde. Darüber hinaus wurde die Anwendung chimärischer Antigen-Rezeptor-T-Zellen (CAR-T) in der realen Welt retrospektiv analysiert und Möglichkeiten zur schnelleren Herstellung von CAR-T-Zellen wurden beleuchtet.

Blinatumomab

Kinder mit Hochrisiko(HR)-B-ALL können nach dem ersten Rezidiv eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSZT) erhalten, wenn zuvor eine komplette morphologische Remission erreicht wird. Zu diesem Zweck wird standardmäßig eine Induktions-Chemotherapie, gefolgt von drei Konsolidations-Chemotherapien, durchgeführt. Mit Blinatumomab, einem gegen CD3 und CD19 gerichteten „bispecific T-Cell engager“ (BiTE®), steht eine Therapiealternative zur Verfügung. Das Antikörperkonstrukt aktiviert zytotoxische CD3+-T-Zellen bei Kontakt mit malignen CD19+-B-Zellen und induziert so deren Apoptose.

Eine randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie verglich Blinatumomab mit einer HR-Konsolidations-Chemotherapie (HC3). Eingeschlossen waren 108 Patienten, die bereits eine Induktions- und zwei Konsolidations-Chemotherapien erhalten hatten. Primärer Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS).

Blinatumomab zeigte sich in Bezug auf das EFS vorteilhaft (HR: 0,33, 95% CI: 0,18–0,61, p<0,001). Es kam zu weniger Rezidiven (24% vs. 54%) und auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) bestand eine Überlegenheit (HR: 0,43; 95% CI: 0,18–1,01). Blinatumumab wies ein besseres Sicherheitsprofil mit weniger Nebenwirkungen ≥Grad 3 auf (57% vs. 80%), wobei es zu mehr neurologischen Nebenwirkungen kam. Aufgrund der Überlegenheit von Blinatumomab wurde die Rekrutierung vorzeitig abgeschlossen.1

Therapieerfolg von Tisa-Cel

Im August 2017 erteilte die FDA in den USA die Zulassung für Tisagenlecleucel (Tisa-Cel) bei rezidivierter/refraktärer (r/r) B-ALL. Damit wurde ein leichterer Zugang ermöglicht, jedoch werden toxische Wirkungen und Therapieerfolge weniger eingehend nachverfolgt. Eine Studie des Pediatric Real World CAR Consortium setzte sich daher zum Ziel, die Anwendung von Tisa-Cel mittels einer retrospektiven Analyse zu begutachten.

15 der 200 in die Studie eingeschlossenen Patienten wurden nicht infundiert, da es zu einem Fehler im Herstellungsprozess kam (n=6), zum Tod (n=7) bzw. zur Remission (n=2). Die mediane Follow-up-Zeit belief sich auf 11,2 Monate. Die Rate an Komplettremissionen (CR) nach einem Monat betrug in der Intention-to-treat-Population 79% bzw. 85% bei den beurteilbaren infundierten Patienten. 97% der Patienten mit morphologischer CR waren in der Durchflusszytometrie hinsichtlich einer minimalen Resterkrankung (MRD) negativ. Nach 12 Monaten bestand noch bei 63% der Patienten eine anhaltende CR. Das OS betrug 72% und das EFS 51%. 37% der Patienten erlitten nach einer medianen Zeit von 101 Tagen einen Rückfall. Hierbei handelte es sich bei 59% um ein CD19+- und bei 41% um ein CD19–-Rezidiv.

Bei 60% der Patienten kam es zum Auftreten eines „cytokin release syndrome“ (CRS; ≥Grad 3: 19%), bei 22% zu Neurotoxizität (≥Grad 3: 9%).

Die Krankheitslast war bei 181 Patienten dokumentiert. Von ihnen hatten 51% eine hohe, 22% eine geringe und 25% keine detektierbare Krankheitslast zum Zeitpunkt der letzten Erhebung vor Infusion. Das 12-Monats-OS war bei Patienten mit einer hohen Krankheitslast niedriger als in den anderen Gruppen (58% vs. 85% bzw. 95%). Zudem war eine hohe Krankheitslast mit einem verkürzten EFS, einer verkürzten Ansprechdauer und Dauer der B-Zell-Aplasie sowie einer erhöhten Rate an CRS verbunden. Bisher ist noch unklar, ob die biologisch ungünstige Situation dies bedingt oder ob eine vorhergehende Verminderung der Krankheitslast den Therapieerfolg verbessert.2

Schnellere Verfügbarkeit von CAR-T-Zellen

Bei der Anpassung an breitere Anwendungsfelder steht die CAR-T-Zell-Therapie vor einigen Herausforderungen: Problematisch sind u.a. die lange Herstellungszeit und die hohen Kosten. Mit einer neuen Plattform (FasTCARTM) ist die Herstellung innerhalb von 24 Stunden möglich. So erzeugte anti-CD19/CD22-duale CAR-T-Zellen (GC022F) wurden in einer klinischen Phase-I-Studie mit 11 B-ALL-Patienten untersucht.

Die mediane Follow-up-Zeit betrug 126 Tage. Im Median zeigte sich eine Transduktionseffektivität von 29,8%. 9 Patienten hatten bis Tag 28 eine MRD-Negativität erreicht. 6 von ihnen entschieden sich für eine allo-HSZT, jedoch starb ein Patient an den Folgen einer Graft-versus-Host-Erkrankung. Die anderen 5 blieben MRD-negativ. GC022F zeigte ein verbessertes Sicherheitsprofil und eine gute Wirksamkeit. Vorteile sind niedrigere Kosten und schnellere Herstellung, allerdings müssen weitere Studien durchgeführt und Daten aus einem längeren Follow-up erhoben werden.3

62nd ASH Annual Meeting, 5.–8. Dezember 2020

1 Locatelli F et al.: Superior event-free survival with blinatumomab versus chemotherapy in children with high-risk first relapse of B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: a randomized, controlled phase 3 trial. ASH-Meeting 2020; Abstr. #268 2 Schultz LM et al.: Disease burden impacts outcomes in pediatric and young adult B-cell acute lymphoblastic leukemia after commercial tisagenlecleucel: results from the pediatric real world CAR consortium (PRWCC). ASH-Meeting 2020; Abstr. #468 3 Yang J et al.: Successful 24-hours manufacture of anti-CD19/CD22 dual chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy for B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). ASH-Meeting 2020; Abstr. #159

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