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Immunthrombozytopenie: Diagnostik und Therapie

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Die Immunthrombozytopenie stellt nicht nur wegen der oft bestehenden Blutungsneigung, aber auch wegen der möglichen Begleitsymptome eine große Belastung für die Patienten dar. Trotz neuer Therapieansätze liegen die Remissionsraten der Behandlung weiterhin unter 60%, oft kommt es in der Folge zu einem wiederholten und übermäßigen Einsatz von Kortikosteroiden.

Keypoints

  • Die Entscheidung zur Therapieindikation beruht nicht auf einer Thrombozytenzahl, sondern muss immer unter Berücksichtigung individueller Patientenfaktoren getroffen werden.

  • Kortikosteroide stellen weiterhin die Basis der Erstlinientherapie bei Patienten mit ITP dar – aufgrund der Nebenwirkungen muss jedoch eine zu lange Therapiedauer unbedingt vermieden werden!

  • Thrombopoietin-Rezeptoragonisten haben sich als Zweitlinientherapie etabliert und können ohne Immunsuppression zu anhaltenden Remissionen führen.

Immunthrombozytopenie: Definition

Bei der Immunthrombozytopenie (ITP) handelt es sich um eine Autoimmunreaktion mit laut internationaler Definition wiederholten Thrombozytenzahlen von unter 100x109/l. Die Erkrankung kann sowohl bei Kindern und Jugendlichen als auch bei Erwachsenen auftreten. In letzterer Gruppe liegt das mittlere Erkrankungsalter bei 60 Jahren mit einer Inzidenz von 0,2–0,4 pro 10000/Jahr, wegen des oft chronischen Verlaufs im Erwachsenenalter wird mit einer Prävalenz von 0,9–2,6 pro 10000 gerechnet. Bei den unter 60-Jährigen sind Frauen öfter betroffen, im höheren Alter tritt die Erkrankung gehäuft bei Männern auf.

Grundsätzlich wird zwischen einer primären und einer sekundären Form unterschieden. Bei der mit 80% deutlich häufigeren primären ITP ist keine auslösende Ursache erkennbar, während die sekundäre ITP als Immunreaktionen u.a. auf Medikamente, Impfungen und virale Infektionen oder auch im Rahmen von Autoimmunerkrankungen oder hämatologischen Neoplasien auftreten kann.1

Pathophysiologie der ITP

Die Pathogenese der ITP ist weiterhin noch nicht restlos geklärt. Im Mittelpunkt stehen Autoantikörper gegen Thrombozyten, welche durch ihre Bindung nicht nur zu einem direkten vermehrten Abbau der Thrombozyten in Milz und Leber führen, sondern auch den Komplement-vermittelten Abbau induzieren. Des Weiteren kommt es durch eine Verminderung der regulatorischen T-Lymphozyten zu einer Immundysregulation und einem Abbau der Thrombozyten durch T-Lymphozyten. Die kompensatorisch im Knochenmark gesteigerte Thrombozytopoese wird zudem durch Autoantikörper gegen Megakaryozyten sowie eine inadäquate Thrombopoietin-Antwort gehemmt.2 Diese unterschiedlichen Pathomechanismen können in verschiedenen Therapieansätzen genutzt werden.

Differenzialdiagnosen der ITP

Da es sich bei der ITP grundsätzlich um eine Ausschlussdiagnose handelt, müssen im Rahmen der Abklärung der ITP die möglichen Differenzialdiagnosen bedacht werden. Diese beinhalten einerseits eine mögliche verminderte Bildung der Thrombozyten, wie sie unter anderem im Rahmen einer toxischen Schädigung des Knochenmarks vorkommen kann. Weitere mögliche Ursachen für eine verminderte Megakaryopoese sind die Infiltration des Knochenmarks durch hämatologische und onkologische Malignome, im Rahmen eines myelodysplastischen Syndroms oder einer Myelofibrose. Andererseits können auch weitere Erkrankungen neben der ITP zu einem gesteigerten Verbrauch der Thrombozyten führen, u.a. Heparin-induzierte Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämien (thrombotisch-thrombozytopenische Purpura; hämolytisch-urämisches Syndrom), disseminierte intravasale Koagulopathien (DIC). Auch im Rahmen von Splenomegalien und schweren Lebererkrankungen kann es zu einem Absinken der Thrombozytenzahl kommen. Des Weiteren ist bei asymptomatischen Patienten immer auch an eine Pseudothrombozytopenie (EDTA-induzierte Thrombozytopenie) zu denken.1

Abklärung bei Verdacht auf ITP

Durch eine genaue Anamnese und klinische Untersuchung können nicht nur Auslöser einer Thrombozytopenie erhoben werden, sie dient auch zur Evaluierung einer Behandlungsindikation bei Vorliegen von Blutungen. Das diagnostische Work-up richtet sich nach den möglichen Differenzialdiagnosen und beinhaltet das „Basislabor“ zum Ausschluss hämatologischer Grunderkrankungen sowie einer angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörung. Bei asymptomatischen Patienten ist eine Pseudothrombozytopenie mittels Blutbild aus dem Citratblut auszuschließen. Die weiterführende Abklärung beinhaltet die Autoimmun- und Schilddrüsendiagnostik sowie insbesondere bei chronisch-persistierendem Verlauf den Ausschluss einer Helicobacter-pylori-Infektion. Bildgebende Verfahren sind zum Ausschluss solider Tumoren oder Lymphome und einer Splenomegalie angezeigt.

Eine Knochenmarkspunktion sollte bei allen Patienten über 60 Jahre sowie auch bei jüngeren Patienten mit Thrombozytopenie mit begleitenden Auffälligkeiten in der Anamnese (z.B. B-Symptomatik) oder in den klinischen und laborchemischen Untersuchungen durchgeführt werden.1

Klinik der ITP

Die ITP wird entsprechend den geltenden Richtlinien in neu diagnostiziert (bis drei Monate nach Diagnosestellung), persistierend (drei bis zwölf Monate nach Diagnose) und chronisch (mehr als zwölf Monate nach Diagnose) eingeteilt. Je länger der Erkrankungsverlauf, desto seltener treten spontane Remissionen auf. Ein Drittel bis zwei Drittel der chronischen ITP-Patienten erreichen eine partielle oder komplette Remission, es gibt bis jetzt keinen Marker, der verlässlich einen chronischen Verlauf vorhersagen könnte. Als günstige Faktoren für einen selbstlimitierenden Verlauf gelten junges Alter, Infekt als Auslöser, rascher Beginn mit Blutungsneigungen sowie ein schnelles Ansprechen auf die Therapie.

Typische Blutungssymptome für Patienten mit einer ITP sind petechiale Blutungen, vor allem im Bereich der unteren Extremität, sowie Blutungen der Schleimhäute von Mund und Nase. Ebenso treten gehäuft urogenitale Blutungen sowie bei Frauen Menorrhagien auf. Schwere lebensbedrohliche Blutungen, z.B. intrazerebrale Blutungen, sind selten. 20–30% aller erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierten ITP haben keine Blutungszeichen.

Bis zu 50% der Patienten geben zum Zeitpunkt der Diagnose Erschöpfungszustände und Fatigue an. Diese kann auch durch eine erfolgreiche Behandlung der Thrombozytopenie nur teilweise behandelt werden.3

Behandlungsindikation und Erstlinientherapie

Die Indikation zur Einleitung wird primär nach der Klinik und entsprechend einer vorliegenden Blutungsneigung gestellt. Das Risiko für Blutungen steigt mit der Abnahme der Thrombozytenzahl (<20–30 109/l), dennoch ist eine alleinige Thrombozytopenie per se keine Grundlage für den Beginn einer spezifischen Therapie. Prinzipiell sind die Behandlungsindikationen bei einer neu diagnostizierten ITP weiter gefasst als bei chronischen Verläufen, da durch die höheren Chancen auf eine komplette Remission auch mögliche Nebenwirkungen einer Therapie in Kauf genommen werden können. Individuelle Patientenfaktoren und Begleiterkrankungen wie z.B. die Notwendigkeit einer Antikoagulation spielen bei der Entscheidung für eine Therapieeinleitung ebenso eine Rolle.1,4,5

In der Erstlinientherapie ist die Anwendung von Kortikosteroiden zugelassen (Abb. 1). Lediglich bei schweren oder lebensbedrohlichen Blutungen ist die zusätzliche Gabe von Immunglobulinen (0,4g/kg/d für bis zu 5 Tage oder 1g/kg i.v. 1–2 Tage) wegen des raschen Wirkbeginns innerhalb von ein bis vier Tagen empfohlen. Im Einzelfall kann in der Notfallsituation die Gabe von Thrombozytenkonzentraten, Thrombopoietin-Rezeptoragonisten (TPO-RA) oder eine Notfallsplenektomie erwogen werden. Bezüglich der Auswahl der Kortikosteroide zwischen Prednisolon (1–2mg/kg KG p.o. für ein bis zwei Wochen mit anschließendem Tapering) und Dexamethason (20–40mg tgl. p.o. über vier Tage, Wiederholung nach zwei bis vier Wochen) gibt es keine klaren Empfehlungen. Die Ansprechraten liegen für beide Regime bei ca. 60–80%, wobei eine dauerhafte Remission lediglich in bis zu 30–50% zu erwarten ist. Die Dauer bis zum initialen Ansprechen scheint bei der Dexamethason-Pulstherapie etwas kürzer im Vergleich zur Therapie mit Prednisolon zu sein.6,7 Wichtig ist dabei, die häufigen Nebenwirkungen der Kortikosteroide zu beachten und ggf. bei Hochrisikopatienten auch eine Osteoporoseprophylaxe zu beginnen. Gleichzeitig weisen in der Zwischenzeit nahezu alle Richtlinien auf die Gefahr des „overuse“ von Kortikosteroiden hin. Die Therapiedauer von Prednisolon sollte zumindest nicht unter drei Wochen liegen, aber auch nicht länger als sechs Wochen sein!4,5

Abb. 1: Algorithmus der ITP-Erstlinientherapie (modifiziert nach Matzdorff A et al.)1

Eine kürzlich publizierte Studie zeigte durch eine Kombinationstherapie von Mycophenolat-Mofetil mit Kortikosteroiden höhere Ansprechraten und eine länger anhaltende Remission der Erkrankung bei jedoch Verschlechterung der Lebensqualität. Bisher gibt es noch keine Empfehlungen zur Kombinationstherapie in der Erstlinie, in Anbetracht der vorliegenden Daten könnte dies jedoch eine Option für selektionierte Patientengruppen werden.8

Zweitlinientherapie

Entsprechend den geltenden Richtlinien sind für die Zweitlinientherapie die Anwendung von TPO-RA, Fostamatinib und als Alternative die Splenektomie empfohlen (Abb. 2). Derzeit sind drei TPO-RA verfügbar (Romiplostim als subkutane Gabe 1x/Woche, Eltrombopag und Avatrombopag p.o. tgl.), wobei lediglich Romiplostim sofort nach Versagen der Kortikosteroidtherapie unabhängig von der Erkrankungsdauer verordnet werden kann, die Anwendung von Eltrombopag und Avatrombopag ist innerhalb von sechs Monaten bzw. zwölf Monaten nach Beginn der Erkrankung „off-label“.1 Mit einem Thrombozytenanstieg auf diese Therapie ist frühestens nach 5–7 Tagen zu rechnen, bei insgesamt Ansprechraten von bis zu 60%.2 In den vorliegenden Studien konnten anhaltende Ansprechraten auch nach Absetzen der Therapie in bis zu 30% der Fälle erreicht werden. Bei Erreichen von stabilen Thrombozytenzahlen über sechs Monate kann ein Absetzversuch nach vorgeschriebenem Ausschleichschema unternommen werden. Gleiche Ansprechraten wie für die TPO-RA wurden auch für die Anwendung des oralen SYK-Inhibitors Fostamatinib gezeigt. Diese Therapie ist auch bei der Therapie einer sekundären ITP zugelassen.2 Aufgrund der neuen verfügbaren Therapie ist die Splenektomie als Behandlungsoption in den letzten Jahren in den Hintergrund gerückt. Dennoch gilt sie als Therapieoption mit der höchsten Rate (>60%) an dauerhaften partiellen oder kompletten Remissionen. Die Patienten mit einer klaren Indikation zur Splenektomie (chronische Thrombozytopenie und schwere Blutungen mit fehlendem Ansprechen auf bisherige Zweitlinientherapien) müssen rechtzeitig entsprechende Impfungen erhalten.

Abb. 2: Algorithmus der ITP-Zweit- und -Drittlinientherapie (modifiziert nach Matzdorff A et al.)1

Drittlinientherapie und zukünftige Therapieoptionen

Bei fehlendem Ansprechen der Patienten stehen in der dritten Linie für die Behandlung unterschiedliche Immunsuppressiva zur Verfügung (Abb. 2). So wird Rituximab (375mg/m2 i.v. 1x/Woche über vier Wochen) verbreitet bei diesen Patienten verwendet. Dabei ist auch hier auf den Off-Label-Gebrauch hinzuweisen.2 Die Dauer bis zur Therapieantwort kann mehrere Wochen betragen, die Ansprechraten liegen bei bis zu 60% nach sechs Monaten und 30% nach zwei Jahren. Bei Therapie-refraktären Patienten können Versuche mit Zweifach-, Dreifach oder sogar Vierfach-kombinationen der oben angeführten Therapien unternommen werden. Zuvor sollte jedoch eine Reevaluierung der Diagnose ITP mithilfe einer entsprechenden ausführlichen Diagnostik erfolgen.9

In Anbetracht der trotz der zuletzt gemachten Fortschritte anhaltend hohen Relaps-Raten wird aktuell eine Vielzahl von Medikamenten mit unterschiedlichen Angriffspunkten in der ITP in klinischen Studien getestet. Mögliche Therapien beziehen sich auf eine Verhinderung des Recyclings und dadurch vermehrten Abbaus der Anti-Thrombozyten-Antikörper durch FcRn-blockierende Antikörper, eine Hemmung der Bruton-Tyrosinkinase durch Rilzabrutinib, eine Komplementinhibierung sowie Hemmung der T-, B- oder Plasmazellen.10 Die bisher publizierten Daten sind auch für schwer vorbehandelte, therapierefraktäre Patienten vielversprechend.

1 Matzdorff A et al.: Onkopedia Guidelines Immunthrombozytopenie (ITP); Stand März 2021. Online unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/immunthrombozytopenie-itp/@@guideline/html/index.html 2 Cooper N, Ghanima W: N Engl J Med 2019; 381(10): 945-55 3 Cooper N et al.: Am J Hematol 2021; 96(2): 188-98 4 Neunert C et al.: Blood Adv 2019; 3(23): 3829-66 5 Provan D et al.: Blood Adv 2019; 3(22): 3780-817 6 Wei Y et al.: Blood 2016; 127: 296-302 7 Arai Y et al.: TH Open 2017; 1: e73-81 8 Bradbury CA et al.: N Engl J Med 2021; 385(10): 885-95 9 Miltiadous O et al.: Blood 2020; 135(7): 472-90 10 Audia S et al.: J Clin Med 2021; 10(5): 1004

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