Therapie des fortgeschrittenen Blasenkarzinoms

Urologik

Autor:

Dr. Stephan Brönimann

Univ.-Klinik für Urologie, Comprehensive Cancer Center, Medizinische Universität Wien E-Mail: stephan.broenimann@meduniwien.ac.at

Autor:

Dr. Kilian Gust

Univ.-Klinik für Urologie Medizinische Universität Wien

Autor:

Univ.-Prof. Shahrokh F. Shariat

Department of Urology, Comprehensive Cancer Center, Medical University of Vienna Departments of Urology, Weill Cornell Medical College, New York, USA Department of Urology, University of Texas Southwestern, Dallas, Texas, USA European Association of Urology research foundation, Arnhem, Netherlands

02.04.2020

Das Blasenkarzinom ist das am siebenthäufigsten diagnostizierte Karzinom bei Männern und das elfthäufigste, wenn man beide Geschlechter miteinbezieht.1 75 % der Patienten präsentieren sich bei initialer Diagnosestellung mit einem nicht muskelinvasiven Blasenkarzinom, wohingegen 25 % der Patienten bei Diagnosestellung bereits ein muskelinvasives Karzinom (MIBC) aufweisen. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>RC mit eLND ist die Standardtherapie für das nicht metastasierte MIBC.</li> <li>Die multimodale Therapie ist eine Alternative für ein streng selektioniertes Patientenkollektiv.</li> <li>Neoadjuvante Cisplatin-haltige Chemotherapie für &bdquo;Cis-eligible“ Patienten empfohlen</li> <li>Erstlinientherapie im metastasierten Stadium: für &bdquo;Cis-eligible“ Patienten: Gemcitabin/Cisplatin, MVAC für &bdquo;Cis-ineligible“ Patienten: PD-L1-negativ: Gemcitabin/ Carboplatin PD-L1-positiv: Atezolizumab, Pembrolizumab</li> <li>Zweitlinientherapie im metastasierten Stadium: Pembrolizumab, Atezolizumab, Nivolumab, Gemcitabin/Carboplatin</li> <li>Drittlinientherapie im metastasierten Stadium: Vinflunin, Docetaxel, Paclitaxel</li> </ul> </div> Der Performancestatus und die geschätzte Lebenserwartung beeinflussen die Wahl der Therapie des MIBC, wobei die radikale Zystektomie (RC) mit extendierter Lymphadenektomie (eLND) nach neoadjuvanter Chemotherapie den Therapiestandard darstellt. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate nach RC liegt bei 50 % , mit einer rezidivfreien 5-Jahres-Überleben von 58 % und einem krebsspezifischen 5-Jahres-Überlebensrate von 62 bis 66 % .2–4 Die Situation beim Gesamtüberleben hat sich jedoch durch Etablierung induktiver, neoadjuvanter und adjuvanter Chemotherapieschemata und der kürzlich hinzugekommenen Immuntherapie auch im fortgeschrittenen Stadium gebessert. Dieser Artikel bietet daher einen Überblick über die aktuelle Therapie dieser Erkrankung. <h2>Neoadjuvante Chemotherapie</h2> Um die Überlebensrate zu verbessern, wird bei Patienten, welche aufgrund ihrer körperlichen Verfassung Cisplatin erhalten können, eine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie empfohlen. Diese bietet den Vorteil, dass sie zum frühestmöglichen Zeitpunkt verabreicht wird, zu welchem die Mikrometastasenlast am geringsten ist. Des Weiteren erhält man hiermit bereits Informationen zur In-vivo-Chemosensitivität. Das Erreichen eines pT0-, pN0-Status mit negativen Resektionsrändern stellt zudem einen positiven prognostischen Marker dar. Die aktuellen Guidelines der EAU (European Association of Urology) empfehlen ausschließlich die Durchführung einer Cisplatin-basierten neoadjuvanten Chemotherapie, da nur Cisplatinbasierte Schemata einen therapeutischen Vorteil zeigen konnten.5 Eine Metaanalyse konnte eine Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate von 8 % zeigen.6 Neoadjuvante Immuntherapie mit Pembrolizumab oder Atezolizumab zeigte in Phase-IIStudien ebenfalls vielversprechende Daten, jedoch sollte sie derzeit lediglich Patienten in klinischen Studien angeboten werden. <h2>Radikale Zystektomie</h2> Die RC mit eLND sollte Patienten mit MIBC ohne Metastasennachweis angeboten werden. Die Indikation wurde darüber hinaus auf nicht muskelinvasive Blasentumoren mit hohem Progressionsrisiko ausgeweitet. Prinzipiell stellt die RC eine Operation mit einem nicht zu unterschätzenden perioperativen Risiko dar. So beträgt die Rate an perioperativen Komplikationen 58 % mit einer perioperativen Mortalität von 3,2 % nach 30 Tagen bzw. 5,2 bis 8,0 % nach 90 Tagen.7–9 Blasenerhaltende Therapieoptionen Die alleinige transurethrale Resektion (TUR-B) bzw. Bestrahlung von muskelinvasiven Blasenkarzinomen wird aufgrund hoher Progressions- und Rezidivraten nicht empfohlen.10, 11 Bei der multimodalen Therapie (MMT) führt die TUR-B in Kombination mit Strahlen- und Chemotherapie einerseits zu einer lokalen Kontrolle des Tumors in der Harnblase, andererseits durch die Administration der Chemotherapie auch zu einer Bekämpfung der Mikrometastasen. Bezüglich dieser Therapieform existieren jedoch derzeit keine randomisierten klinischen Studien, welche das Outcome mit dem Standard der RC für gut selektionierte Patienten vergleichen. Die Rate des krankheitsfreien 2-Jahres-Überlebens liegt bei 67 % , des karzinomspezifischen 5-Jahres- und Gesamtüberlebens bei 50 bis 82 % bzw. 36 bis 74 % .12, 13 In einer retrospektiven Analyse zeigte sich ein Überlebensvorteil nach einem Jahr zugunsten der MMT, welcher sich jedoch anschließend auf die Seite der RC verlagerte und schließlich nach 5 Jahren bei 38 % zugunsten der RC verglichen mit 30 % bei MMT lag (p=0,004).14 In einer weiteren retrospektiv durchgeführten Studie zeigte die Zystektomie durchwegs bessere Überlebensraten.15 Eine rezente Metaanalyse zeigte mit einer 10-Jahres-Gesamtüberlebens von 30,9 % bei MMT und 35,1 % bei RC (p=0,32) keinen eindeutigen Vorteil zugunsten einer der beiden Gruppen.16 Zusammenfassend sollte nach aktueller Datenlage diese Therapieoption Patienten vorbehalten sein, welche aufgrund ihrer Komorbiditäten keiner RC unterzogen werden können oder, diese ablehnen, bzw. einem sehr ausgewählten Patientenkollektiv (T2-Tumor, kein CIS). Zudem sollte sie lediglich im multimodalen Setting mit Chemoradiatio unter obengenannten Prämissen angeboten werden.12, 17 <h2>Adjuvante Chemotherapie</h2> Laut EAU-Guidelines sollte Patienten nach RC eine adjuvante Cisplatin-haltige Kombinationschemotherapie angeboten werden, wenn das histopathologische Ergebnis pT3/4 und/oder pN+ ist und keine neoadjuvante Chemotherapie verabreicht wurde.11 Nach der derzeitigen Datenlage ist es jedoch unklar, ob eine sofortige adjuvante Chemotherapie einer Chemotherapie nach Auftreten eines Rezidivs überlegen ist oder ob beide Ansätze zu einem vergleichbaren Gesamtüberleben führen. Eine Metaanalyse unterstreicht jedoch den Vorteil der adjuvanten Chemotherapie.18 Der Nutzen der adjuvanten Therapie mit PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren wird aktuell in einigen Studien evaluiert. <h2>Metastasiertes Stadium</h2> Zwischen 10 und 15 % der Patienten sind bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung metastasiert. Nach radikaler Zystektomie erleiden etwa 40 % der Patienten ein Rezidiv, wobei die meisten Patienten Fernmetastasen bilden und weniger als 30 % der Rezidive in Form eines Lokalrezidivs auftreten.19 Seit den 1980er-Jahren sind Cisplatinhaltige Kombinationschemotherapieschemata Standard. Vor der Etablierung wirksamer Chemotherapieschemata lag das Gesamtüberleben in dieser Patientenpopulation zwischen 3 und 6 Monaten.20 MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin) und GC (Gemcitabin/Cisplatin) bringen gegenüber Monotherapien oder älteren Kombinationen einen Überlebensvorteil von 14,8 respektive 13,8 Monaten. Keines dieser beiden Schemata ist dem anderen überlegen, jedoch wurden bisher noch keine Studien durchgeführt, welche diese beiden Therapieansätze direkt verglichen. GC weist verglichen mit MVAC ein besseres Toxizitätsprofil auf.21 Jedoch konnte in einer Studie von Sternberg et al. &bdquo;High-dose intensity“-MVAC in Kombination mit G-GSF bessere Daten hinsichtlich Toxizität, Ansprechrate (77 % vs. 66 % bei retroperitonealen LN, 33 % vs. 29 % bei extranodalen Metastasen) und 2-Jahres-Überlebensrate zeigen. Dabei wurde jedoch die doppelte Cisplatinund Doxorubicin-Dosis verglichen mit dem MVAC-Standardschema verabreicht.22, 23 &bdquo;Cis-ineligible“ Patienten Ungefähr 50 % der Patienten können aufgrund von Komorbiditäten keine Therapie mit Cisplatin erhalten.24 Nach einer Konsensusdefinition darf einem Patienten keine Cisplatin-haltige Chemotherapie verabreicht werden, wenn einer der folgenden Parameter erfüllt wird: <ul> <li>ECOG Performancestatus >1</li> <li>Niereninsuffizienz GFR</li> <li>periphere Neuropathie</li> <li>Herzinsuffizienz > NYHA-Stadium III25</li> </ul> Carboplatin Dem oben beschriebenen Patientenkollektiv kann Carboplatin angeboten werden. Jedoch ist der Ersatz von Cisplatin durch Carboplatin nicht äquivalent und sollte daher nicht als Standardtherapie angesehen werden, da sich in mehreren randomisierten Phase-II-Studien Carboplatin hinsichtlich Ansprechrate und Gesamtüberleben unterlegen zeigte.26 Carboplatin sollte daher lediglich als Alternative nach Evaluierung und Abwägung einer Checkpoint-Inhibitoren-Therapie bei &bdquo;Cis-ineligible“ Patienten zum Einsatz kommen. Immuntherapie Checkpoint-Inhibitoren, die gegen PD-1, bzw. PD-L1 oder CTLA-4 gerichtet sind, zeigen gute Ansprechraten bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil. Beim Blasenkarzinom haben sich Pembrolizumab, Nivolumab, Atezolizumab, Avelumab und Durvalumab als wirksam erwiesen. Davon sind Atezolizumab und Pembrolizumab von der Europäischen Arzneimittelagentur als Erstlinientherapie bei &bdquo;Cisplatin-ineligible“ Patienten mit fortgeschrittenem Blasenkarzinom und positivem immunhistochemischem Status zugelassen. Zweitlinien-Immuntherapie für Platinvorbehandelte Patienten Pembrolizumab war die erste Substanz, die einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben bei Patienten zeigte, welche während oder nach Platin-basierter Chemotherapie einen Progress erlitten. In einer Phase-III-Studie konnte Pembrolizumab gegenüber dem Chemotherapiekontrollarm einen Vorteil im Gesamtüberleben von 10,3 (95 % CI: 8,0–11,8) gegenüber 7,4 (95 % CI: 6,1–8,3) Monaten aufzeigen.27 Atezolizumab erreichte in einer Phase-II-Studie eine Ansprechrate von 15 % unabhängig von der PD-L1-Expression bei besserem Nebenwirkungsprofil. Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben lagen in dieser Studie bei 2,1 bzw. 7,9 Monaten, beide jedoch höher in der Gruppe der Patienten, die hohe PD-L1-Expressionsraten aufwiesen.28 Ebenso erhielt Nivolumab anhand der Daten der CheckMate-275-Studie eine Zulassung im Zweitlinien-Setting. Die Ansprechrate lag in der gesamten Kohorte bei 19,6 % , wobei sie bei Patienten, die eine PD-L1-Expression ≥5 % aufwiesen, bei 28,4 % und bei <1 % PD-L1-Expression bei 16,1 % lag.29 <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Ferlay J et al.: Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer 2010; 46: 765-81 2 Stein JP, Skinner DG: Radical cystectomy for invasive bladder cancer: long-term results of a standard procedure. World J Urol 2006; 24: 296-304 3 Shariat SF et al.: Outcomes of radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: a contemporary series from the Bladder Cancer Research Consortium. 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