Uroonkologie: Urothel- und Prostatakarzinom

Immuntherapie bzw. Androgendeprivation der Chemotherapie überlegen?

Urologik

16.05.2019

Ein besonderes Highlight im Rahmen der diesjährigen OeGHO-Frühjahrstagung war die Debate-Session „Uroonkologie“, in der je zwei Experten über ihre präferierte Therapie beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC) und in der Erstlinie beim Urothelkarzinom (UC) referierten. <hr /> Am zweiten Tag der OeGHO-Frühjahrstagung fanden sehr spannende Diskussionen statt über die Themen &bdquo;Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms – Chemotherapie vs. Immuntherapie“ zwischen OÄ Dr. Dora Niedersüß-Beke, Wilhelminenspital Wien (pro Chemotherapie [CTx]), und Priv.-Doz. Dr. Renate Pichler, Univ.-Klinik für Urologie, Medizinische Universität (MU) Innsbruck (pro Immuntherapie [IO]), sowie &bdquo;Chemohormonale Therapie versus neue Antiandrogene beim mHSPC“ zwischen OÄ Dr. Ursula Vogl, I. Medizinische Abteilung – Onkologie, Barmherzige Schwestern, Wien (pro CTx), und Univ.-Prof. Dr. Thomas Bauernhofer, Klinische Abteilung für Onkologie, MU Graz (pro neue Antiandrogene). Trotz des frühen Starts um 8 Uhr war die Session sehr gut besucht. Die Zuhörer hatten die Möglichkeit, mittels Votings für ihren &bdquo;Favoriten“ zu stimmen. <h2>Fortgeschrittenes UC – pro CTx</h2> Zu dieser Thematik ging als Erste Dr. Niedersüß-Beke &bdquo;in den Ring“, die berichtete, dass mit der Einführung der IO per 2016 ein wahrer Hype losgetreten worden war. Aktuell sind in Europa mit Pembrolizumab (Pembro), Atezolizumab (Atezo) und Nivolumab drei Checkpoint-Inhibitoren (CPI) für die Therapie des fortgeschrittenen UC zugelassen. Diese CPI sind nur bei Patienten indiziert, die für eine platinhaltige CTx nicht geeignet sind oder darauf ein Versagen gezeigt haben.1 Nach wie vor jedoch ist eine CTx mit Cisplatin (Cis) bei Cis-fitten Patienten der SOC (&bdquo;standard of care“) in der Erstlinie. Mit Cis/Gemcitabin2 (Gem), MVAC3 (Methotrexat, Vinblastin [Vin], Doxorubicin, Cis) oder PCG4 (Paclitaxel/Cis/Gem) können Ansprechraten im Ausmaß von bis zu 62 % erzielt werden. Das mediane OS liegt bei ca. 15 Monaten.2–4 Jedoch sind bis zu 50 % der Patienten für Cis ungeeignet (&bdquo;unfit“), was auf das Zutreffen von einem oder mehr der folgenden fünf Kriterien basiert: Kreatinin- Clearance <60ml/min, Herzinsuffizienz- NYHA Grad III, ECOG-Performance-Status (PS) 2 (entsprechend einem PS nach Karnofsky von 60–70), Polyneuropathie der Grade ≥ 4 und Hörverlust der Grade ≥ 2 gemäß CTCAE (&bdquo;Common Terminology Criteria for Adverse Events“).5, 6 Als Alternative kann bei diesen Patienten die Kombination Gem/Carbo zum Einsatz kommen, für die in einer Phase-III-Studie eine ORR (Gesamtansprechrate) von 42,2 % gezeigt werden konnte,7 bzw. auch Vin/ Gem oder Vin/Carbo, mit denen in der Phase-II-Studie JASINT-1 ORR von 52,9 bzw. 42,9 % erzielt worden sind.8 Demgegenüber liegt die ORR bei der IO als Erstlinientherapie unter Atezo bei 28 %9 und unter Pembro bei 29 %10, das mediane OS mit 15,9 Monaten unter Atezo ist mit jenem einer Cis-haltigen Kombination vergleichbar, unter Pembro war es zum Zeitpunkt der ersten Auswertung noch nicht erreicht, das Toxizitätsprofil ist unter beiden CPI sehr günstig.9, 10 &bdquo;Ich finde, dass insbesondere in der Erstlinie das Maximum an Ansprechen erreicht werden sollte. Die CTx weist zwar ein deutlich höheres Toxizitätsprofil als die IO auf, aber es handelt sich um hämatologische Nebenwirkungen, die wir managen können“, argumentierte Niedersüß-Beke, die als weiteres Argument anführte, dass die Kosten für die IO deutlich höher liegen als für die CTx. Prädiktive Marker, die eine Patientenselektion erlauben und einen gezielten Einsatz der IO ermöglichen würden, sind nach wie vor ein &bdquo;urgent need“ – diese Thematik wurde u. a. in einem von österreichischen Experten publizierten Paper11 behandelt. &bdquo;Platinhaltige Kombinationen bleiben nach wie vor der Goldstandard in der Therapie des UC“, so die Conclusio von Niedersüß-Beke. <h2>Fortgeschrittenes UC – pro IO</h2> Als Gegenargument führte Doz. Pichler an, dass die cisplatinhaltige neoadjuvante CTx (NACT) zwar nach wie vor der Goldstandard vor geplanter radikaler Zystektomie bleibt, allerdings kommt sie in der Praxis nur in bis zu 20 % zum Einsatz, was möglicherweise auf die Angst der Chirurgen hinsichtlich einer Zeitverzögerung zurückzuführen sein könnte. In Zusammenschau mit der Tatsache, dass bis zu 50 % der Patienten &bdquo;Cis-unfit“ sind, kann mit der NACT nur bei 10 % eine pCR (pathologisch komplette Remission) erzielt werden. &bdquo;Wir wissen aber, dass die pCR der wichtigste prognostische Parameter für das OS ist“, betonte Pichler. Könnte eine neoadjuvante IO eine Alternative darstellen? Immerhin wurde unter Atezo12 bei Cisplatin-unfitten und unter Pembro13 bei Cisplatin-fitten Patienten eine pCR-Rate von 29 bzw. 39,5 % verzeichnet, im PD-L1-positiven Kollektiv lag sie unter Pembro sogar bei 50 %. &bdquo;Es ist immer wichtig, die richtige Indikationsstellung zu definieren und eine genaue Patientenselektion vorzunehmen“, betonte auch Pichler. Immerhin konnte beim UC bereits eine molekulare Subtypisierung vorgenommen und gezeigt werden, dass der molekulare Subtyp als Prädiktor für das OS fungiert (Abb. 1).14 Dem zufolge weisen der luminal-infiltrierende und der luminal-papilläre Subtyp eine hohe Immunogenität auf und profitieren nicht von einer CTx. Der höchste CTx-Benefit kann beim basalen Subtyp erzielt werden.15 Während das Ansprechen auf Atezo vom PD-L1-Status unabhängig zu sein scheint,9 konnte für Pembro nachgewiesen werden, dass das Ausmaß der PD-L1-Expression an Tumor- und Immunzellen sehr wohl mit der Response korreliert: Die nach Identifikation eines Cut-offs von 10 % durchgeführte Analyse ergab, dass 51 % der Patienten mit einem CPS (&bdquo;combined positive score“) ≥ 10 % eine Response zeigen.16 Dem hat die EMA (European Medicines Agency) bereits Rechnung getragen – in den zurzeit laufenden Studien IMvigor130 (NCT02807636) und KEYNOTE-361 (NCT02853305) zur Untersuchung der Kombination einer IO mit einer CTx vs. CTx wurden nämlich unter der Mono-IO ein kürzeres OS als unter der CTx verzeichnet. Demzufolge wurde im Juni 2018 eine Warnung veröffentlicht, wonach nur mehr Cisunfitte Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥ 5 % Atezo bzw. jene mit einem CPS ≥ 10 % Pembro als Mono-IO erhalten dürfen.17 Mit JAVELIN BLADDER 100 (NCT02603432) wird auch bereits das Konzept einer Switch-Maintenance untersucht: Patienten, die unter einer CTx ein Ansprechen zeigen, werden zum Erhalt einer Avelumab-Erhaltungstherapie vs. BSC (&bdquo;best supportive care“) randomisiert. In diesem Sinne lautete das Resümee von Pichler: &bdquo;Ich glaube, dass es nicht nur ein Nebeneinander, sondern auch ein Miteinander gibt.“ <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Urologik_Uro_1902_Weblinks_s32_abb1.jpg" alt="" width="650" height="357" /> <h2>Abstimmung</h2> Zwar konnte die IO die CTx nicht überholen – und de facto ist ja auch die Cishaltige CTx der SOC bei fitten Patienten – aber zumindest verschob sich der Anteil der &bdquo;IO-Anhänger“ auf 43 vs. 58 %, er lag vor den Vorträgen bei 37 vs. 68 %. Ganz anders verlief das Ergebnis beim Voting für die CTx vs. ADT beim mHSPC, wobei nur nach den Vorträgen abgestimmt wurde, und zwar mit 58 vs. 44 % pro ART + ADT (Androgenrezeptor-gerichtete Therapie + Androgendeprivationstherapie), was möglicherweise auch auf den von Professor Bauernhofer vorgestellten Patientenfall zurückzuführen ist. <h2>mHSPC – pro CTx</h2> &bdquo;Bis 2015 war die ADT der SOC beim mHSPC. Mit dem ASCO-Kongress 2014 kam es zur &sbquo;Wiederauferstehung‘ von Docetaxel, und das hat einen Paradigmenwechsel in der Therapie des mHSPC eingeläutet“, so die einleitenden Worte von Dr. Vogl. In der Studie CHAARTED18 wurde durch den Zusatz von Docetaxel (Doce) zur ADT vs. ADT eine OS-Verlängerung von 13,6 Monaten erzielt. &bdquo;Seit 2014 sollten wir wissen: Hit hard and early and the earlier, the better für die CTx“, so Vogl. Dennoch sprach sie sich dafür aus, dass nicht alle Patienten in diesem Setting Doce erhalten sollen. &bdquo;Das mHSPC ist biologisch und klinisch heterogen und bedarf individueller Therapiepläne“, erläuterte Vogl. Aus einer Langzeitanalyse der Studie CHAARTED geht hervor, dass Patienten mit &bdquo;Low volume“(LV)-Tumoren“ nicht vom Zusatz von Doce zur ADT profitieren.19 Für diese Subgruppe empfahl Vogl, Doce als &bdquo;Joker“ für einen späteren Zeitpunkt aufzusparen. Brauchen wir in diesem Kollektiv eine additive Therapie zur ADT? Gemäß der Auswertung der mehrarmigen Studie STAMPEDE (&bdquo;Allcomers“ – primär metastasierte, auch nicht metastasierte HRCPPatienten konnten eingeschlossen werden) nach den Kriterien der LATITUDE-Studie (low risk [LR] vs. high risk [HR]) generieren LR-Patienten durch den Zusatz der ART Abirateron (ABI) zur ADT einen 3-Jahres- OS-Benefit von 4 %.20 Zur Erklärung: Während in CHAARTED19 &bdquo;high volume“ als Vorliegen von mehr als vier Knochenmetastasen einschließlich einer Lokalisation außerhalb der Wirbelsäule oder des Beckens oder viszerale Metastasierung definiert war, galten als HR in LATITUDE21 Patienten mit dem Vorliegen von mindestens zwei Hochrisikofaktoren im Sinne des Vorliegens von mehr als drei Knochenmetastasen, viszeralen Metastasen und/oder eines Gleason-Scores ≥ 8. Aber kann man diese Vergleiche überhaupt ziehen oder ist es, wie Äpfel mit Birnen zu vermischen? Aktuell gibt es keine prospektiv randomisierte Studie zum Head-to-Head-Vergleich zwischen Doce + ADT und ABI + ADT. Es liegt lediglich eine Subgruppenanalyse von 566 Patienten aus der Studie STAMPEDE vor, die zwischen 2011 und 2013 mit einer der beiden Kombinationen behandelt worden sind – dabei konnte keine Evidenz für einen Unterschied im OS festgestellt werden.22 Vogl fasste ihre Präferenz von Doce als &bdquo;Champion“ bei HR-Patienten folgendermaßen zusammen: &bdquo;Die Therapie dauert nur 4,5 Monate und sollte bei fitten Patienten so früh wie möglich zum Einsatz kommen. Hinsichtlich der AE verfügen wir über ein längeres Follow-up als bei ABI, dadurch können wir keine Überraschungen erleben. Schließlich geht Doce auch mit einer geringeren ,finanziellen Toxizität‘ einher und die Compliance ist aufgrund der i.v. Applikation sichergestellt.“ <h2>mHSPC – pro Hormontherapie</h2> Bevor er in medias res ging, stellte Prof. Bauernhofer den Fall eines 76-jährigen Patienten mit de novo diagnostiziertem mHSPC (Lymphknoten- und multiple Knochenmetastasen auch außerhalb des Achsenskeletts, Gleason-Score 8, PSA: 163 ng/ ml, ECOG-PS: 0), der eine CTx unbedingt vermeiden wollte. Dem Titel des Vortrags entsprechend präsentierte Bauernhofer v. a. Daten zum Vergleich von ABI + ADT vs. ADT. So konnten in STAMPEDE unter der Kombination vs. ADT eine 71 % ige Verlängerung der Zeit bis zum Therapieversagen, eine 37 % ige Verlängerung des OS und bei M1-Patienten eine 55 % ige Reduktion der Zahl skelettaler Events erzielt werden. Demgegenüber betrug die Verbesserung im Therapieversagen bei M0- und M1-Patienten unter Doce + ADT vs. ADT 39 %, wobei derzeit kein Hinweis darauf vorliegt, dass M0- Patienten hinsichtlich des OS von Doce profitieren.22 Auch Bauernhofer erwähnte den Vergleich von ABI mit DOCE in STAMPEDE und erläuterte dazu einen Forest Plot zu verschiedenen Outcomevariablen: Demnach profitieren die Patienten von ABI am meisten hinsichtlich des OS ohne Therapieversagen, aber auch in den Bereichen PFS und metastasenfreies Überleben lässt sich ein Benefit zugunsten von ABI ablesen.23 Beim Vergleich des Krankheitsstatus von M1-Patienten nach Zeitspanne und Therapie zeigt sich, dass unter Doce viel rascher eine Progression eintritt als unter ABI, der Bereich der mHRCP-bedingten Mortalität ist jedoch bei beiden Therapien vergleichbar (Abb. 2a + b).22 &bdquo;Ich glaube das ist eine wichtige Message, die man den Patienten kommunizieren sollte“, merkte Bauernhofer an, der als Bias anführte, dass vier von fünf Events aufgrund einer PSA-Progression verzeichnet worden sind und die PFS-Auswertung demnach sehr &bdquo;PSA-lastig“ ist. Am ASCO GU 2019 wurden die finalen Ergebnisse der Studie LATITUDE (de novo diagnostizierte HR-HSPC-Patienten) präsentiert, aus denen ein eindrucksvoller OSBenefit von ABI + ADT vs. ADT im Ausmaß von 16,8 Monaten hervorgeht (53,3 vs. 36,5 Monate; HR: 0,66; p < 0,0001), der über alle Subgruppen hinweg bestätigt werden konnte und auch in allen sekundären Endpunkten signifikant war.24 &bdquo;Der Benefit von ABI wird nicht auf Kosten einer geringeren Effektivität der Folgetherapie erkauft“, kommentierte Bauernhofer die Resultate. Die am ESMO-Kongress 2018 präsentierte Analyse zu HR- bzw. High-Volume- Patienten aus den Studien STAMPEDE und LATITUDE bestätigt, dass auch dieses Kollektiv von ABI in signifikantem Ausmaß profitiert (alle p-Werte < 0,001).20 &bdquo;Beide Risikogruppen können also sicher mit ABI behandelt werden. Aus diesem Grund hat Fizazi am ESMO-Kongress gesagt, dass ABI + ADT seiner Meinung nach Doce + ADT in jeder Hinsicht überlegen ist und den neuen SOC darstellt“, argumentierte Bauernhofer pro antihormonelle Therapie und verriet als Abschluss auch die Entscheidung für ABI + ADT bei seinem Patienten: &bdquo;Nachdem wir CTx und ABI diskutiert haben, hat mein Patient gesagt: ,Sie machen mich zum glücklichsten Menschen!‘ – so was hört man als Onkologe selten!“ Quelle: „Aktuelle Entwicklungen in der Uroonkologie“ am 12. April im Rahmen der OeGHO-Frühjahrstagung, 11.–13. April 2019, Linz <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 www.ema.europa.eu/en 2 von der Maase H et al.: J Clin Oncol 2002; 20: 4448-52 3 Sternberg CN et al.: J Clin Oncol 2001; 10: 2638-46 4 Bellmunt J et al.: J Clin Oncol 2012; 30: 1107-13 5 Galsky MD et al.: J Clin Oncol 2011; 29 (7_suppl): 238 6 Bellmunt J et al.: Ann Oncol 2014; 25 (Suppl. 3): iii40-8 7 De Santis M et al.: J Clin Oncol 2012; 30: 191-9 8 De Santis M et al.: Ann Oncol 2016; 27: 449-54 9 Balar AV et al.: Lancet 2017; 389: 67-76 10 Balar AV et al.: Lancet Oncol 2017; 18: 1483-92 11 Pichler R et al.: Transl Androl Urol 2018; 7(Suppl 6): S738-40 12 Powles T et al.: ASCO 2018; Abstr. #4506 13 Necchi A et al.: ASCO 2018; Abstr. #4507 14 Lerner S et al.: ASCO 2017; Abstr. #4500 15 Seiler R et al.: Eur Urol 2017; 72: 544-54 16 O’Donnell P et al.: ASCO 2017; Abstr. #4502 17 www.ema.europa.eu/en/news/ema-restricts-use-keytruda-tecentriq-bladdercancer 18 Sweeney CJ et al.: N Engl J Med 2015; 373: 737- 46 19 Kyriakopoulos CE et al.: J Clin Oncol 2018; 36: 1080-7 20 Hoyle A et al.: ESMO 2018; Abstr. #LBA4 21 Fizazi K et al.: N Engl J Med 2017; 377: 352-60 22 Sydes MR et al.: Ann Oncol 2018; 29: 1235-48 23 James N et al.: ASCO 2018; Abstr. #LBA5003 24 Fizazi K et al.: ASCO GU 2019; Abstr. #141 </div>

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