Finale der ABACUS-Studie – neoadjuvantes Atezolizumab und Biomarkeranalyse bei muskelinvasivem Blasenkarzinom (MIBC)

Checkpoint-Inhibitoren finden bei Patienten mit inoperablem und metastasiertem Blasenkarzinom in der Zweitlinientherapie und bei Cisplatin-unfitten, Biomarker-positiven Patienten in der Erstlinientherapie bereits gut etabliert ihre Anwendung.

Im August 2022 wurden im „European Urology“ die finalen Analysen der ABACUS-Studie publiziert,¹ eine Phase-II-Studie, die das neoadjuvante Setting von zwei Zyklen des PD-L1-Inhibitors Atezolizumab vor radikaler Zystektomie (RC) im muskelinvasiven Blasenkarzinom (MIBC) evaluierte und nun die finalen Ergebnisse des krankheitsfreien 2-Jahres-Überlebens (DFS), des Gesamtüberlebens (OS) und der Biomarkeranalysen präsentierte. 95 Patienten mit histologisch bestätigtem pT2-pT4aN0M0 MIBC, die nicht Cisplatin-fit waren oder keine zytotoxische Chemotherapie wünschten, wurden eingeschlossen und erhielten 1200mg Atezolizumab in zwei Zyklen zu je 21 Tagen. Zusätzlich wurden eine explorative Biomarkeranalyse und eine zirkulierende Tumorzell-DNA(ctDNA)-Analyse durchgeführt.

85 erhielten eine RC und 74% präsentierten sich mit pT2 MIBC. Der primäre Endpunkt des pathologisch vollständigen Ansprechens (pCR) betrug 31% in der Gesamtpopulation und 37% im PD-L1-positiven Status. Das 2-Jahres-DFS betrug 68%, bei pCR erhöhte sich dies auf 85%. Das 2-Jahres OS war 77%. Nicht überraschenderweise präsentierte sich ein höheres Tumorstadium (pT3–T4) bei Diagnose (p=0,045) oder nach RC (p<0,001) bzw. ein Lymphknoten-positiver Status (p<0,001) mit schlechterem Outcome.

Die sekundären Endpunkte inkludierten Korrelationen von assoziierten Biomarkern, wie dem Fibroblastaktivierungsprotein (FAP), dem Forkhead-Box-Protein P3 (FOXP3), PD-(L)1 und CD8+/CD39+-positiven T-Zellen. Der primäre PD-L1-Status korrelierte nicht signifikant mit dem rezidivfreien Überleben (RFS), dieses war jedoch signifikant assoziiert mit einem hohen Ausgangs-CD8+-Wert (p=0,007) und einem hohen FAP-Wert nach Immuntherapie (p=0,01). Eine positive Korrelation konnte zwischen ursprünglichen FOXP3 und CD8-Expression dargestellt werden, welche beide unter Immuntherapie anstiegen, jedoch nicht prädiktiv für ein Rezidiv waren. CtDNA-Positivität war 63% zu Studienbeginn, 47% nach neoadjuvanter Therapie und 14% postoperativ. Der ctDNA-Status war zu allen Zeitpunkten hochprognostisch und bei Patienten, die zur Diagnose und/oder nach neoadjuvanter Therapie ctDNA-negativ waren, zeigten sich keine Rezidive.

Kommentar

Zusammengefasst unterstützt diese finale Analyse der ABACUS-Studie bereits vorliegende Daten zum sich bahnenden Weg der Immuntherapie in das neoadjuvante Setting und gibt weiteren Aufschluss in der Landschaft der prognostischen Biomarker für ein Therapieansprechen. Die finalen Langzeitdaten des weiter untersuchten neoadjuvanten Settings von der Kombination von PD-1/PD-L1- und CTLA-4-Inhibitoren sind noch zu erwarten.² Zudem sind vielversprechende Phase-III-Studien mit der Kombination von Immuntherapie mit neoadjuvanter Chemotherapie derzeit am Rekrutieren (NCT03732677 – NIAGARA, NCT03924856 – KEYNOTE 866). Der Fokus der zukünftigen Wissenschaft sollte sich zusätzlich zu immer neuen Therapiekombinationen in den verschiedenen Settings zunehmend auf die Implementierung von immer noch fehlenden verlässlichen Markern zur personalisierten Therapieinduktion und zum Therapieansprechen konzentrieren. Nach der neoadjuvanten Behandlung hatten primär ctDNA-negative Patienten zu lediglich 3% ein Rezidiv nach RC, dies könnte zur Auswahl von Patienten für eine adjuvante Therapie im Rahmen eines Biomarkers dienlich sein. FOXP3 wird mit einer Resistenz gegenüber Immuntherapie assoziiert^3,4 und die Rolle der ctDNA nimmt einen größer werdenden Stellenwert in der Evaluation des Therapieansprechens ein.⁵ Die Studie zeigt zudem – auch bei keiner klinischen Signifikanz – die periinterventionelle Dynamik von Schlüsselproteinen auf; mit einer nachgewiesenen Korrelation zwischen FOXP3 und CD8 und FAP. Hier könnten in weiterer Zukunft neue Wege für die Analyse von potenziellen Markern des Therapieansprechens und der Rezidivdynamik entstehen.