Erstlinientherapie des metastasierten, klarzelligen Nierenzellkarzinoms

In den letzten 5 Jahren haben sich Immuncheckpoint-Inhibitor(ICI)-Kombinationen in der Erstlinientherapie des metastasierten, klarzelligen Nierenzellkarzinoms (RCC) als Therapiestandard durchgesetzt. Mittlerweile stehen vier verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung. Jede davon wurde aufgrund ihrer Überlegenheit gegenüber Sunitinib im Gesamtüberleben (OS) und/oder progressionsfreien Überleben (PFS) und in der objektiven Remissionsrate (ORR) zugelassen.

Für Patienten mit günstigem International-Metastatic-Renal-Cell-Carcinoma-Database-Consortium(IMDC)-Risiko¹ gibt es drei mögliche Therapiekombinationen zur Auswahl. Diese bestehen aus einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) und einem PD-1-Inhibitor: Lenvatinib+Pembrolizumab, Axitinib+Pembrolizumab oder Cabozantinib+Nivolumab. Für Patienten mit intermediärem oder ungünstigem IMDC-Score bestehen diese drei Optionen ebenfalls und darüber hinaus noch die Möglichkeit einer dualen ICI-Inhibition, bestehend aus dem PD-1-Inhibitor Nivolumab in Kombination mit dem CTLA4-Inhibitor („cytotoxic T lymphocyte associated protein 4 inhibitor“) Ipilimumab. Der Therapiealgorithmus wird in den ESMO-Leitlinien² (European Society for Medical Oncology) dargestellt (Abb. 1).

Aufgrund von wenigen Vergleichsstudien zwischen diesen insgesamt vier Optionen werden die Studienergebnisse oft indirekt miteinander verglichen. Hierbei muss aber bedacht werden, dass sich die Nachbeobachtungszeit zwischen den einzelnen Studien erheblich unterscheidet und dass auch die Populationen zum Teil schwer vergleichbar waren. In den Studien mit Lenvatinib+Pembrolizumab oder Axitinib+Pembrolizumab waren deutlich mehr Patienten mit günstigem IMDC-Risiko als in den beiden anderen Studien mit Nivolumab+Ipilimumab oder Nivolumab+Cabozantinib (32% und 31% vs. jeweils 23%). In beiden Studien mit Pembrolizumab waren auch weniger Patienten mit zwei oder mehr Organen mit Metastasen vertreten (71,7% und 73% vs. 79% und 80%).

Nachbeobachtungszeit & OS in „Intention to treat“(ITT)-Population

Das mediane Überleben in der ITT-Population kann bei allen vier Kombinationen mehr oder weniger verglichen werden und beträgt zwischen 47,2 und 55,7 Monaten (Tab.1). Die größte Risikoreduktion bezüglich Tod wurde bei den Kombinationen Nivolumab+Cabozantinib (30%) und Nivolumab+Ipilimumab (28%) beobachtet.

Medianes PFS, Ansprechraten und Ansprechdauer in ITT-Population

Aus der tabellarischen Darstellung des medianen PFS, der Ansprechraten und der Dauer des Ansprechens in der ITT-Population (Tab. 2) wird ersichtlich, dass mit einer TKI-ICI-Kombination zwar im indirekten Vergleich höhere Remissionsraten erreicht wurden, Komplettremissionen wurden aber mit allen vier Therapiemöglichkeiten erzielt und die Dauer des Ansprechens erscheint mit Abstand am besten mit der dualen ICI-Kombination – hierbei ist nach einer medianen Beobachtungszeit von 67,7 Monaten die mediane Ansprechdauer noch nicht erreicht.

Ergebnisse in der intermediär-ungünstigen Population

In den Ergebnissen für Überleben, Ansprechrate, Dauer des Ansprechens und PFS der intermediär-ungünstigen Population (Tab. 3) fällt auf, dass die Risikoreduktion in Bezug auf Tod am besten für Nivolumab+Ipilimumab (HR:0,68) und Nivolumab+Cabozantinib (HR:0,65) ausfällt. ICI-TKI-Kombinationen sind hingegen besser als duale ICI-Kombinationen bezogen auf das längere PFS und auch die höhere Ansprechrate. Leider werden einige wichtige Daten nicht berichtet, obgleich diese vorhanden sein müssen. Darunter fallen Remissionsraten und Komplettremissionsraten in der intermediär-ungünstigen Population mit Lenvatinib+Pembrolizumab und weiters die Dauer des Ansprechens mit allen TKI-ICI-Kombinationen. Hier liegen nur Daten für die duale ICI-Kombination vor. Wenn Daten nicht gezeigt werden, gewinnt man schnell den Eindruck, sie sollen bewusst nicht gezeigt werden, was die Euphorie über die initialen Ergebnisse ein wenig reduziert.

Ergebnisse in der Population mit günstigem IMDC-Risiko

Die tabellarische Darstellung der Ergebnisse für die Population mit günstigem IMDC-Risiko (Tab. 4) zeigt keinen Überlebensvorteil der neuen ICI-Kombinationen gegenüber Sunitinib. TKI-ICI-Kombinationen sind jedoch in Bezug auf das PFS und die Remissionsrate besser. Wenn man aber die Komplettremissionsrate betrachtet, so ist sie bei allen ICI-Kombinationen, selbst bei dualer ICI-Kombination, höher als bei Sunitinib. Wie schon zuvor angemerkt ist es bedauerlich, dass die Dauer des Ansprechens für die drei ICI-TKI-Kombinationen bislang nicht gezeigt wurde.

Sicherheitsprofile im indirekten Vergleich

Die Toxizitätsprofile der vier Kombinationen unterscheiden sich sichtlich voneinander. Bei der dualen ICI-Kombination stellen die vier Gaben Ipilimumab oft eine Herausforderung dar und dabei ist auch der Bedarf an Hochdosiskortikosteroiden am höchsten (30%). Dafür ist die Erhaltungsphase danach mit einer Nivolumab-Monotherapie vergleichsweise einfach. Bei den ICI-TKI-Kombinationen stellt die permanente Gabe des TKI wiederum die Herausforderung dar, weswegen man im klinischen Alltag bei gutem Ansprechen oft zu einer Therapiedeeskalation übergeht, die entweder eine TKI-Dosisreduktion beinhaltet oder sogar das Weglassen des TKI.

Fazit

Insgesamt muss festgehalten werden, dass diese Therapien in die Hände eines erfahrenen Betreuers mit hohen Fallzahlen gehören, denn das frühzeitige Erkennen von Toxizitäten und die korrekte und zeitnahe Intervention sind von erheblicher Bedeutung.

Literatur: