Die Revolution fand nicht statt: ASCO 2018 zu Hoden- und Blasenkrebs

<p class="article-intro">Die diesjährige Jahrestagung der ASCO führte weder bei Hodenkrebs noch bei Urothelkarzinomen zu einer Revolution der Behandlungsoptionen; es wurden jedoch Daten präsentiert, die eine Therapieoptimierung ermöglichen. Der folgende Beitrag gibt einen Überblick.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die Kombination Cisplatin, Etoposid und Bleomycin (PEB) bleibt Standard in der Behandlung metastasierter Patienten mit Hodenkrebs und &laquo;good risk&raquo; oder &laquo;Intermediate risk&raquo; nach der IGCCCG-Klassifikation.</li> <li>Metastasierte Patienten mit Hodenkrebs und &laquo;Poor risk&raquo; nach der IGCCCG-Klassifikation sollten mehrheitlich eine intensivierte Erstlinientherapie erhalten. Eine Kontaktaufnahme mit einem &laquo;Expertenzentrum &raquo; wird dringend empfohlen.</li> <li>Cisplatin-basierte Kombinationen bleiben Standard in der neoadjuvanten Therapie des lokalisierten, muskelinvasiven Urothelkarzinoms sowie in der Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms.</li> <li>Checkpoint-Inhibitoren sind neuer Standard in der Zweitlinientherapie metastasierter Urothelkarzinome.</li> </ul> </div> <h2>Einleitung</h2> <p>Die Behandlung urogenitaler Tumoren umfasst ein weites Spektrum sehr unterschiedlicher Erkrankungen und Strategien. Einerseits ist die Therapie von Hodenkrebs in hohem Masse standardisiert und erzielt eine Heilungsrate weit &uuml;ber 90 % selbst bei metastasierter Erkrankung. Versuche, die Therapieergebnisse weiter zu verbessern, sind im Gange, betreffen aber im Wesentlichen Patienten mit weit metastasierter Erkrankung und &laquo;Poor risk&raquo;-Kriterien nach der Klassifikation der International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG).¹ Neue zielgerichtete Therapien mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) oder der Einsatz neuer Checkpoint- Inhibitoren (CPI) haben bei Hodenkrebs keine klinische Relevanz.² Demgegen&uuml;ber ist die Therapie von Urothelkarzinomen der Harnblase im Fluss. In einer Vielzahl von Studien werden CPI als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie getestet. Dennoch bleiben Cisplatin-basierte Kombinationen Standard in der neoadjuvanten Therapie des lokalisierten, muskelinvasiven Urothelkarzinoms sowie in der Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms, wie j&uuml;ngst in einer Stellungnahme der europ&auml;ischen Arzneimittelbeh&ouml;rde EMA betont wurde.³ CPI sind dagegen neuer Standard in der Zweitlinientherapie metastasierter Urothelkarzinome. Die Bedeutung einer multimodalen Therapie bei Patienten mit muskelinvasiver lokal begrenzter Erkrankung, die f&uuml;r eine Cisplatin-haltige Therapie nicht in Betracht kommen, wird zunehmend erkannt. Sie stellt f&uuml;r inoperable Patienten eine gute Alternative zur Zystektomie dar.</p> <h2>Metastasierter Hodenkrebs</h2> <p>Die Therapie von Hodenkrebs ist in hohem Grade standardisiert und wurde gerade in einer Leitlinie der European Society for Medical Oncology (ESMO) aktualisiert.⁴ Standard f&uuml;r die Prognoseeinteilung und Therapieplanung bleibt die IGCCCG-Klassifikation, deren Stellenwert gerade an einem grossen Datensatz weltweit erhobener Behandlungen &uuml;berpr&uuml;ft wird. Problematisch bleibt die Behandlung metastasierter Patienten mit &laquo;Poor risk&raquo;-Kriterien. Die franz&ouml;sische Arbeitsgruppe GETUG konnte eine deutliche Verl&auml;ngerung des progressionsfreien &Uuml;berlebens (PFS) durch eine intensive dosisdichte Therapie ohne Einsatz h&auml;matopoetischer Stammzellen zeigen.⁵ Aktuell wurden am ASCO 2018 von Feldmann et al. die Ergebnisse einer randomisierten, multizentrischen Phase-IIStudie bei 91 Patienten mit metastasierten Nicht-Seminomen oder Seminomen und &laquo;Intermediate risk&raquo; oder &laquo;Poor risk&raquo; nach der IGCCCG-Klassifikation vorgestellt (NCT01873326).⁶ Verglichen wurde die Salvagekombination aus Cisplatin, Ifosfamid und Paclitaxel (TIP) mit dem Standard PEB. Sowohl die Ansprechraten als auch das PFS nach 1 Jahr waren mit beiden Kombinationen identisch. Die Neurotoxizit&auml;t nach TIP war h&ouml;her. Somit bleiben 4 Zyklen PEB alle 21 Tage Standard in der Therapie metastasierter Patienten mit &laquo;Intermediate risk&raquo;. Die Rate g&uuml;nstiger Therapieergebnisse metastasierter &laquo;Poor risk&raquo;-Patienten blieb mit 57 % bzw. 63 % mit beiden Kombinationen unbefriedigend. Patienten mit der seltenen &laquo;Poor risk&raquo;-Prim&auml;rpr&auml;sentation sollten deshalb zwingend an einem Expertenzentrum vorgestellt und f&uuml;r eine Therapieintensivierung evaluiert werden.</p> <h2>Perioperative Therapie des lokalisierten, muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase</h2> <p>bleibt die Kombination Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin (MVAC) oder alternativ Cisplatin und Gemcitabin. Zu letzterer Kombination wurde j&uuml;ngst eine &laquo;dosisdichte&raquo; Modifikation ver&ouml;ffentlicht, welche die Anwendung erleichtert und die Patienten schneller der nachfolgenden Zystektomie zukommen l&auml;sst.⁷ Cisplatin kann allerdings wegen Komorbidit&auml;ten oder Ablehnung der Therapie nur bei einem Teil der Patienten eingesetzt werden. Am ASCO 2018 berichteten Powles et al. daher &uuml;ber 74 Patienten, die f&uuml;r eine Cisplatin-haltige Therapie nicht in Betracht kamen und die als neoadjuvante Therapie ein oder zwei Gaben des CPI Atezolizumab im Rahmen einer Phase-II-Studie (ABACUS) erhielten (NCT02662309).⁸ Die Therapie mit Atezolizumab wurde gut vertragen, die Rate an Toxizit&auml;ten Grad III&ndash;IV lag unter 5 % . Eine Zystektomie war bei 90 % der Patienten m&ouml;glich. Die Rate pathologischer kompletter Remissionen betrug insgesamt 29 % : 40 % bei Patienten mit hoher Expression des PD-L1-Rezeptors, definiert als &gt;5 % der infiltrierenden Immunzellen, und nur 16 % bei Patienten mit niedriger Expression des PD-L1-Rezeptors. Sofern sich diese Daten in weiteren prospektiven Studien best&auml;tigen, k&ouml;nnten zumindest f&uuml;r Patienten mit hoher PD-L1-Expression durch eine Monotherapie mit einem CPI Ergebnisse erzielt werden, die vergleichbar sind mit einer neoadjuvanten Therapie mit Cisplatin, und damit Patienten eine Chance erhalten, denen bislang wegen Kontraindikationen oder Ablehnung eine neoadjuvante Cisplatin- haltige Therapie versagt war. Atezolizumab ist nicht der einzige CPI, der in der neoadjuvanten Situation untersucht wird. Necchi et al. stellten sehr vergleichbare Interim-Ergebnisse zum Einsatz des CPI Pembrolizumab im Rahmen der PURE- 01-Studie in gleicher Indikation vor (NCT02736266).⁹ Biomarkeranalysen zeigten, dass Patienten mit pathologisch kompletter Remission ein h&ouml;heres T-Zell- Infiltrat aufwiesen (&laquo;T-cell inflamed&raquo;) im Vergleich zu Patienten, die keine pathologisch komplette Remission erreichten. M&ouml;glicherweise werden Biomarker in der Zukunft helfen k&ouml;nnen, die geeignete Patientenpopulation f&uuml;r eine neoadjuvante Therapie mit CPI besser zu identifizieren. In der Schweiz wird derzeit eine CPI-Kombination aus Durvalumab und Tremelimumab in einer prospektiven Phase-IIStudie untersucht (NCT03234153). Eine weitere Studie untersucht den Einsatz von perioperativem Durvalumab in Kombination mit einer neoadjuvanten Cisplatin-haltigen Chemotherapie (SAKK 06/17).<br /> Mindestens drei Studien untersuchen derzeit CPI in der adjuvanten Situation nach radikaler Zystektomie: Atezolizumab im Rahmen der IMvigor010-Studie (NCT02450331), Nivolumab im Rahmen der Check-Mate-274-Studie (NCT02632409) und Pembrolizumab im Rahmen der AMBASSADOR- Studie (NCT03244384).</p> <h2>Erstlinientherapie metastasierter Patienten</h2> <p>Cisplatin-basierte Therapie bleibt auch 2018 der Standard der Erstlinientherapie metastasierter Patienten mit Urothelkarzinomen, denen eine Cisplatin-haltige Therapie zugemutet werden kann. Eine Vielzahl laufender Studien untersucht, ob die Hinzunahme eines oder mehrerer CPI die Therapieergebnisse verbessern helfen.¹⁰ F&uuml;r &laquo;Cisplatin-ineligible&raquo; Patienten mit hoher Expression von PD-L1 stellen dagegen CPI eine echte Alternative zu einer Carboplatin- basierten Therapie dar. Dies gilt allerdings nicht f&uuml;r Patienten mit niedriger oder fehlender Expression von PD-L1, wie die europ&auml;ische Arzneimittelbeh&ouml;rde EMA in einer j&uuml;ngst ver&ouml;ffentlichten Stellungnahme ausdr&uuml;cklich betont.³</p> <h2>Zweitlinientherapie nach Versagen einer Platin-haltigen Erstlinientherapie</h2> <p>Die CPI haben innerhalb k&uuml;rzester Zeit einen festen Platz in der Zweitlinientherapie von Urothelkarzinomen erobert. Gleich f&uuml;nf CPI kommen prinzipiell in Betracht (Tab. 1). Auch in der Zweitlinientherapie werden CPI in Kombination mit Chemotherapie in Studien untersucht.¹⁰ Es ist zu hoffen, dass die Konkurrenz unter den Substanzen zu einer Senkung der sehr hohen Therapiekosten f&uuml;hren wird.<br /> Ungeachtet der Erfolge von CPI wird eine zytostatische Chemotherapie in der Zweitlinientherapie dennoch weiterhin einen Platz behalten &ndash; nicht zuletzt da nur circa ein Viertel der Patienten auf eine Therapie mit CPI anspricht. Bereits 2017 berichteten Petrylak et al. &uuml;ber ein verl&auml;ngertes PFS durch die Kombination von Docetaxel und Ramucirumab gegen&uuml;ber einer Monotherapie mit Docetaxel bei guter Vertr&auml;glichkeit und erhaltener Lebensqualit&auml;t. Allerdings bleiben die Daten trotz hochrangiger Publikation pr&auml;limin&auml;r, da Ergebnisse hinsichtlich des Gesamt&uuml;berlebens fehlen.¹¹ Am ASCO 2018 pr&auml;sentierten Sridhar et al. eine randomisierte Phase-II-Studie, die das Albumin-gebundene Medikament Nab-Paclitaxel mit konventionellem Paclitaxel bei 199 Patienten mit gutem Performance-Status nach Versagen einer Platin-basierten Erstlinientherapie untersuchte (NCT02033993).¹² Nab- Paclitaxel verbesserte die Ergebnisse gegen&uuml;ber konventionellem Paclitaxel nicht und zeigte ein schlechteres Nebenwirkungsprofil. Taxane kommen als Monotherapie oder in Kombination mit Ramucirumab weiterhin in der zweiten oder nachfolgenden Therapielinie metastasierter Urothelkarzinome in Betracht.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Uro_1802_Weblinks_lo_uro_1802_s25_tab1.jpg" alt="" width="2150" height="914" /></p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Eine Revolution fand auf dem ASCO 2018 weder bei Hodenkrebs noch bei Urothelkarzinomen statt, wohl aber eine Optimierung, die eine bessere Feineinstellung und Individualisierung erlaubt. Einfacher und &uuml;bersichtlicher wird die Therapie dadurch allerdings nicht.</p> </div></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> The International Germ Cell Cancer Collaborative Group: International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 1997; 15: 594-603 <strong>2</strong> Fankhauser CD et al.: Emerging therapeutic targets for male germ cell tumors. Curr Oncol Rep 2015; 17: 54 <strong>3</strong> Gourd E: EMA restricts use of anti-PD-1 drugs for bladder cancer. Lancet Oncol 2018; 19: e341 <strong>4</strong> Honecker F et al.: ESMO Consensus Conference on testicular germ cell cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018; in press <strong>5</strong> Fizazi K et al.: Personalised chemotherapy based on tumour marker decline in poor prognosis germ-cell tumours (GETUG 13): a phase 3, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol 2014; 15: 1442 <strong>6</strong> Feldman DR et al.: Multicenter randomized phase 2 trial of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin (TIP) versus bleomycin, etoposide, and cisplatin (BEP) for first-line treatment of patients (pts) with intermediate- or poor-risk germ cell tumors (GCT). J Clin Oncol 2018; 36 (suppl; abstr 4508) <strong>7</strong> Iyer G et al.: Multicenter prospective phase II trial of neoadjuvant dose-dense gemcitabine plus cisplatin in patients with muscle-invasive bladder cancer. J Clin Oncol 2018; 36: 1 <strong>8</strong> Powles T et al.: A phase II study investigating the safety and efficacy of neoadjuvant atezolizumab in muscle invasive bladder cancer (ABACUS). J Clin Oncol 2018; 36 (suppl; abstr 4506) <strong>9</strong> Necchi A et al.: Preoperative pembrolizumab (pembro) before radical cystectomy (RC) for muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (MIUC): interim clinical and biomarker findings from the phase 2 PURE-01 study. J Clin Oncol 2018; 36 (suppl; abstr 4507) <strong>10</strong> Dietrich B et al.: Systemic therapy for advanced urothelial carcinoma: current standards and treatment considerations. ASCO Educational Book 2018; 38: 342 <strong>11</strong> Petrylak DP et al.: Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma after platinum-based therapy (RANGE): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2017; 390: 2266 <strong>12</strong> Sridhar SS et al. : Cctg BL12: Randomized phase II trial comparing nab-paclitaxel (Nab-P) to paclitaxel (P) in patients (pts) with advanced urothelial cancer progressing on or after a platinum containing regimen (NCT02033993). J Clin Oncol 2018; 36 (suppl; abstr 4505) <strong>13</strong> Bellmunt J et al.: Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. New Engl J Med 2017; 376: 1015-26 <strong>14</strong> Rosenberg JE et al.: Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016; 387: 1909-20 <strong>15</strong> Sharma P et al.: Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (Check- Mate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 312-22 <strong>16</strong> Powles T et al.: Efficacy and safety of durvalumab in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: updated results from a phase 1/2 openlabel study. JAMA Oncol 2017; 3: e172411 <strong>17</strong> Apolo AB et al.: Avelumab, an anti&ndash;programmed death-ligand 1 antibody, in patients with refractory metastatic urothelial carcinoma: results from a multicenter, phase ib study. J Clin Oncol 2017; 35: 2117-24</p> </div> </p>