Thromboserisiko bei JAK-Hemmern, erhöhte Mortalität bei Depression und RA

Eine beim Kongress der EULAR vorgestellte Analyse von Registerdaten der WHO ergab, dass vermehrt Myokardinfarkte und thromboembolische Ereignisse bei RA-Patienten auftraten, die JAK-Hemmer einnahmen. Unerwartet waren auch die Ergebnisse einer Studie, die eine dramatisch erhöhte Mortalität bei Rheumapatienten mit Depression zeigte.

Seit 2019 gibt es bereits eine sogenannte „black box warning“ der amerikanischen Zulassungsbehörden bezüglich möglicher thromboembolischer Ereignisse im Zusammenhang mit der Einnahme von JAK-Inhibitoren. Um dieses Risiko weiter zu untersuchen, wertete eine französische Arbeitsgruppe den „Global Individual Case Safety Report“ der Weltgesundheitsorganisation (VigiBase®) aus, der weltweit gesammelte Sicherheitsdaten zu Medikamenten, die gemeldet werden, enthält.¹

Die gewählten Determinanten für die Fallauswahl waren: Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), Alter 18–75, Fallmeldung zwischen 2011 und 2022, unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit JAK-Inhibitoren oder TNF-Blockern.

MACE, d.h. Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod, sowie VTE im Sinne von Lungenembolie und tiefer Venenthrombose wurden als Ereignisse von Interesse eingestuft. Von den über 16 Millionen gemeldeten Fällen im ausgewählten Zeitraum waren 50694 RA-Patienten, die einen JAK-Inhibitor (JAKi) erhielten, und 239914 bekamen TNF-Hemmer.

Die Analyse der MACE-Meldungen ergab 817 Fälle unter JAKi und 3379 unter TNF-Hemmern, wobei jeweils 23% und 33% von Ärzten gemeldet wurden. Was VTE betrifft, so wurden 596 (JAKi) und 818 (TNF-Hemmer) Fälle gemeldet, wovon 46% bzw. 38% nach Meldung durch einen Arzt in die Datenbank aufgenommen wurden. Der größte Teil der Patienten war ≥60 Jahre alt.

In der Disproportionalitätsanalyse von MACE in der Gesamtpopulation ergab die Studie keinen Anstieg der Zahl der Ereignisse unter JAK-Hemmung. „Nach einer Stratifizierung zur Quelle der Berichterstattung, d.h. Arzt oder Nichtarzt, konnten wir jedoch einen leichten Anstieg der gemeldeten MACE unter JAK-Hemmung im Vergleich zu Anti-TNF beobachten, und bei der Analyse nach Kategorien konnten wir auch einen Anstieg der Meldung von Myokardinfarkten unter JAK-Hemmung feststellen“, erklärte Prof. Dr. Adeline Ruyssen-Witrand, Universitätsklinik Toulouse (Frankreich). Dies wurde durch bereinigte Odds-Ratios (ROR) von 1,45 (MACE) und 1,70 (Myokardinfarkt) in den von den Ärzten berichteten Untergruppen signifikant verdeutlicht. In Bezug auf VTE zeigte sich eine erhöhte Wahrscheinlichkeit in der Hauptanalyse (ROR 3,48) sowie in der Stratifizierung nach ärztlichen (ROR 8,51) und nichtärztlichen Berichten (ROR 1,96).

Prof. Ruyssen-Witrand betonte zudem, dass die Studienergebnisse bereits im Jahr vor der behördlichen Warnung einen Anstieg des Risikos für die beiden Ereignisse unter JAK-Hemmung verzeichneten: Die Odds-Ratios im Vergleich zu Anti-TNF betrugen 1,24 für MACE und 1,84 für VTE. Ihrer Aussage zufolge sind solche Analysen für Kliniker wesentlich, um frühe Signale nach der Vermarktung eines neuen Arzneimittels zu erkennen.

Erhöhte Mortalität bei jüngeren RA-Patienten mit Depression

Ein Forschungsteam um Dr. Jens Kristian Pedersen, Universitätsklinik Odense (Dänemark), führte eine Kohortenstudie zum Mortalitätsrisiko von Patienten mit RA und Depression durch.² Als Datengrundlage dienten verschiedene dänische Register. „Obwohl Antidepressiva in verschiedenen Indikationen eingesetzt werden, haben wir kürzlich beschrieben, dass die häufigste Indikation für die Einnahme von Antidepressiva bei RA-Patienten Depressionen sind“, erklärte Dr. Pedersen. Infolgedessen wurde innerhalb der Studie die erste Verschreibung eines Antidepressivums als bestehende Depression gewertet. Über einen Beobachtungszeitraum von 2008 bis 2018 wurden Daten von 11071 RA-Patienten mit insgesamt 56993 Personenjahren in die Auswertung einbezogen. Für 1095 der Teilnehmer wurde die Einnahme von Antidepressiva identifiziert.

In Abhängigkeit vom Expositionsstatus unterschieden sich die Verläufe der kumulativen Mortalität auch in den Kaplan-Meier-Graphen. Dr. Petersen erklärte, dass sich die Kurven schon binnen der ersten 2 Beobachtungsjahre trennten. Das eindrücklichste Ergebnis der adjustierten Analyse des Mortalitätsrisikos wurde für RA-Patienten < 55 Jahren mit Antidepressiva-Exposition gefunden: Mit einer Hazard-Rate-Ratio (HRR) von 6,66 (95% CI: 2,80–15,85) war das Sterberisiko in dieser Gruppe mehr als 6-fach erhöht. Für die anderen Altersgruppen mit RA und komorbider Depression wurde die jeweilige Risikoerhöhung wie folgt errechnet: HRR 3,3 für die 55- bis 70-Jährigen, HRR 2,94 für die >70-Jährigen. Eine erhöhte depressionsassoziierte Mortalität bestand auch für Männer (HRR 3,70) sowie Patienten mit seropositiver (HRR 3,45) und seronegativer RA (HRR 3,08).

Quellen: