ACR 2016

Spondyloarthropathien und Osteoporose

Leading Opinions

Autor:

Dr. med. Lydia Unger-Hunt

18.05.2017

<p class="article-intro">Spondyloarthropathien und Osteoporose Auf der Versammlung des American College of Rheumatology (ACR) wurden neue Daten zur medikamentösen Therapie von Spondyloarthropathien, aber auch zum kardiovaskulären Risiko und zur Lebensqualität präsentiert. Zum Thema Osteoporose gab es spannende Vorträge über Frakturrisiko, Langzeitdaten und neue Wirkstoffe.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Spondyloarthropathien im Fokus <br />Die Spondyloarthritis (SpA) umfasst eine grosse Bandbreite überlappender Krankheiten, bei denen derzeit eine nur geringe Anzahl zugelassener Medikamente nachweislich den Krankheitsverlauf ändert. TNF-Hemmer (TNFi) gelten derzeit als die effektivste Option, doch ist es ungeklärt, in welchem Ausmass diese Behandlung die Krankheitsaktivität beeinflusst, berichten US-amerikanische Forscher (Bekele D et al, Abstr. 2725). Sie untersuchten die Häufigkeit erhöhter BASDAI-Scores («Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index») bei knapp 600 Patienten (91 % Männer, mittleres Alter zu Diagnose 55 Jahre). Ergebnis: Die Mehrheit dieser mit TNFi behandelten Patienten – rund 60 % – wies einen BASDAI von ≥4 auf. Dies ist als Hinweis auf den hohen Bedarf an effektiveren oder alternativen Therapien zu werten, so die Autoren.</p> <h2>Abatacept: erfolgreich bei PsA</h2> <p>Gute Nachrichten gibt es hingegen hinsichtlich der medikamentösen Therapie der Psoriasis-Arthritis (PsA): Abatacept, ein selektiver T-Zell-Co-Stimulationsmodulator, hat in einer Phase-II-Studie bereits vielversprechende Ergebnisse gezeigt, die nun in einer internationalen Phase-III-Studie bestätigt werden konnten (Mease P et al, Abstr. 1041). Rund 430 Patienten erhielten randomisiert 24 Wochen lang 125mg Abatacept s.c. pro Woche (n=213) oder Placebo (n=211) und wurden dann bis zu 24 Monate lang offen mit Abatacept s.c. behandelt. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen nach 24 Wochen, zu den sekundären Endpunkten zählten die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HAQ), die radiologische Non-Progression sowie eine mehr als 50 % ige Verbesserung des PASI-Scores («Psoriasis Area and Severity Index»). Unter Abatacept erreichten signifikant mehr Patienten ein ACR20-Ansprechen, auch in den Subgruppen mit/ohne TNFi-Vorbehandlung. Eine radiologische Non-Progression war ebenfalls häufiger unter Abatacept zu beobachten, und es zeigte sich eine (bescheidene) Verbesserung des PASI50. Das Sicherheitsprofil war mit der Placebogruppe vergleichbar, neue Sicherheitshinweise wurden nicht beobachtet. Fazit: Abatacept verbesserte unabhängig von einer TNFi-Behandlung das Ansprechen und war gut verträglich.</p> <h2>PsA: höheres koronares Risiko</h2> <p>Zu beachten ist bei Patienten mit PsA allerdings das erhöhte Risiko für Atherosklerose, das nicht nur die Carotis betrifft, wie Forscher aus Hongkong feststellten (Tam LHP et al, Abstr. 3099). Sie unterzogen 82 PsA-Patienten einer koronaren CT-Angiografie (CTA) und verglichen die Ergebnisse mit Kontrollen ohne bekannte kardiovaskuläre und rheumatische Erkrankung, bei denen aufgrund von Thoraxschmerzen und/oder multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren eine CTA durchgeführt wurde. Beide Gruppen waren ähnlich bezüglich Alter, Geschlecht, Rauchstatus, Hypertonie/Dyslipidämie und Nüchternglukose. <br />Erstes Ergebnis: PsA-Patienten hatten eine höhere Prävalenz von Diabetes mellitus. Zweites Ergebnis: PsA-Patienten hatten signifikant höhere Prävalenzen für koronare Plaque (16 % vs. 7 % ), kalzifizierte Plaque (33 % vs. 13 % ), gemischte Plaque (23 % vs. 6 % ), nicht kalzifizierte Plaque (46 % vs. 22 % ) und kombinierte Plaque (gemischt/nicht kalzifiziert) (55 % vs. 25 % ). Zudem hatten PsA-Patienten einen höheren Score an koronarem Kalzium. Nach Anpassung für traditionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren verblieb die Anwesenheit einer PsA der stärkste Prädiktor für alle Formen einer koronaren Plaque. Und: Die als vulnerabler eingestufte kombinierte Plaque korrelierte mit längerer Krankheitsdauer, aber nicht mit dem Alter der Patienten.</p> <h2>Lebensqualität: Auf die Wahrnehmung kommt es an</h2> <p>Wie sieht es mit der Lebensqualität der Patienten aus? In der SPACE-Studie untersuchten Forscher der Universität Leiden, Niederlande, bei 450 Patienten mit axialer SpA und anderen Patienten mit chronischen Rückenschmerzen die Assoziation zwischen der Wahrnehmung ihrer Krankheit und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL). Fazit: Die Wahrnehmung hat einen signifikanten Einfluss auf die HRQoL (Van Lunteren M et al, Abstr. 2731): Männer und Frauen, die davon ausgingen, dass ihre Krankheit schwere Konsequenzen hätte, zeigten demnach niedrigere Scores der körperlichen Gesundheit, während ein besseres Verständnis der Krankheit bei beiden Geschlechtern mit besseren Scores der HRQoL assoziiert war. <br />Dass sich Patientenangaben häufig von der ärztlichen Einstufung einer Krankheit unterscheiden, zeigte wiederum eine dänische Studie (Egsmose EM et al, Abstr. 2733). Die Autoren der Universität Kopenhagen untersuchten bei 107 SpA-Patienten, deren Krankheit laut BASDAI als «stabil» charakterisiert worden war, Variationen hinsichtlich Fatigue, Schmerzen und globaler Patienteneinstufung (PaGI). Sie fanden bezüglich dieser drei Faktoren wesentliche Fluktuationen (unabhängig von der Dauer der Erkrankung) bei den eigentlich als stabil eingestuften SpA-Patienten. Dies sollte beim Management in der täglichen Praxis berücksichtigt werden, fordern die Autoren.</p> <h2>Cave unbehandelte Fibromyalgie</h2> <p>Auf eine derzeit nicht ausreichend beachtete Patientengruppe verweist eine Gruppe der Universität Aberdeen, Schottland, nämlich Patienten mit axialer SpA und komorbider Fibromyalgie (FM) (Macfarlane GJ et al, Abstr. 2723). Die vorliegende Untersuchung zeigte:</p> <ul> <li>Von 430 Patienten erhielten 3,0 % die Diagnose klinische FM, während die Angaben von 20,4 % der Patienten die ACR-Kriterien für FM von 2010 erfüllten.</li> <li>Patienten mit Erfüllung der FM-Kriterien gaben höhere (schlechtere) Scores hinsichtlich Krankheitsaktivität, Funktion und globaler Einschätzung an und hatten zudem schlechtere Werte in Bezug auf die Lebensqualität. Ausserdem waren sie stärker von Ängsten und Depression betroffen und litten häufiger an Schlafproblemen und Fatigue.</li> <li>Patienten mit oder ohne FM zeigten keine Unterschiede in Bezug auf Alter, sozioökonomischen Status und Einleitung einer biologischen Therapie.</li> </ul> <p>Die Autoren warnen vor der anscheinend grossen Diskrepanz zwischen der Diagnose einer klinischen FM und dem Erfüllen wissenschaftlicher FM-Kriterien bei Patienten mit axialer SpA. Es sei zwar derzeit nicht klar, ob die Anwendung solcher Kriterien in Anwesenheit von axialer SpA valide ist, dennoch sollte auf den möglicherweise grossen Bedarf an Behandlung von FM-Symptomen bei axSpA-Patienten hingewiesen werden.</p> <h2>Weitere Studien kurz gefasst</h2> <ul> <li>Stichwort Tuberkulose: Obwohl das Tb-Risiko von Biologika-naiven Patienten mit Spondyloarthropathien mit dem der Allgemeinbevölkerung vergleichbar ist, steigt das Risiko um den Faktor 7,5 nach TNFi-Behandlung (de Vries MK et al, Abstr. Nr. 2006).</li> <li>Unter Golimumab erreichten mehr Patienten mit aktiver, sehr früher peripherer SpA eine klinische Remission nach 12 und 24 Wochen als unter Placebo; bei vielen war die Remission anhaltend (6–52 Monate) (Carron P et al, Abstr. 2005).</li> <li>Thema Rauchen und PsA: Aktives Rauchen war bei der Allgemeinbevölkerung mit einem höheren Risiko für PsA und mit einem viel höheren Risiko für Psoriasis assoziiert – ein klarer Gegensatz zu früheren Studien, die eine umgekehrte Beziehung gezeigt hatten. Ausserdem hatten frühere Raucher ein signifikant niedrigeres Risiko als aktive Raucher, ein Rauchstopp könnte daher das Risiko für PsA bei Psoriasispatienten senken (Karmacharya P et al, Abstr. 3096).</li> </ul> <p>Osteoporose: neue Erkenntnisse</p> <h2>Frakturrisiko bei Frauen …</h2> <p>Romosozumab, gefolgt von Denosumab, senkt bei postmenopausalen Osteoporosepatientinnen das Frakturrisiko, lautet das Ergebnis der randomisiert-kontrollierten doppelblinden FRAME-Studie (Cosman F et al, Abstr. 1023). Sie untersuchte bei knapp 7200 Teilnehmerinnen (Hüft-T-Score: –2,5) die Wirkung von Romosozumab, einem monoklonalen Antikörper, der nachweislich die Knochenbildung fördert und die Knochenresorption hemmt. Die Teilnehmerinnen erhielten 12 Monate lang entweder 210mg Romosozumab oder Placebo, gefolgt von Denosumab für beide Gruppen (s.c. 2x/Jahr, ein Jahr lang). Primärer Endpunkt war die Inzidenz neuer Wirbelkörperfrakturen. Sekundär wurden das klinische Frakturrisiko (extravertebrale plus symptomatische Wirbelkörperfrakturen), extravertebrale Frakturen sowie die Knochenmasse (BMD) untersucht. <br />Die Gabe des Antikörpers reduzierte das relative Risiko für Wirbelkörperfrakturen nach 24 Monaten um 75 % (0,6 % vs. 2,5 % unter Placebo). Das klinische Frakturrisiko war nach 12 Monaten um 36 % niedriger als in der Placebogruppe (1,6 % vs. 2,5 % ). Auch die Inzidenz extravertebraler Frakturen war nach 12 Monaten um 25 % niedriger (1,6 % vs. 2,1 % ). Eine ähnliche Risikoreduktion zeigte sich hier auch nach 24 Monaten. Beide Gruppen wiesen eine ähnliche Rate unerwünschter Ereignisse auf, am häufigsten wurden lokale Reaktionen genannt. Fazit der Autoren: Romosozumab, gefolgt von Denosumab, könnte für postmenopausale Frauen mit Osteoporose eine «hocheffektive» Behandlung darstellen.</p> <h2>... und bei Männern</h2> <p>Und wie sieht es bei Männern aus? Hierzu liegen die Daten der Phase-III-Studie BRIDGE vor, in der 245 Männer mit T-Scores ≤–1,5 ein Jahr lang entweder Romosozumab 210mg oder Placebo erhielten (Lewiecki EM et al, Abstr. 321). Primärer Endpunkt war hier die Veränderung der BMD nach 12 Monaten. Bei Patienten der Romosozumab-Gruppe waren nach 6 und nach 12 Monaten an allen evaluierten Stellen (LWS, Hüfte, Femurhals) statistisch signifikant höhere BMD-Werte zu beobachten als unter Placebo (alle p<0,05 vs. Placebo). Ebenfalls zu beobachten war eine rasche vorübergehende Steigerung des Markers für Knochenformation P1NP, die nach einem Monat den Höhepunkt erreichte (mediane Steigerung seit Baseline: 86 % ) und danach allmählich zu Baselinewerten zurückkehrte. Die Werte des Knochenresorptionsmarkers CTX sanken ebenfalls am stärksten nach einem Monat ab (mediane Abnahme seit Baseline: 31 % ), diese Werte blieben allerdings bis zur Evaluierung nach 12 Monaten unter den Baselinewerten. Beide Gruppen wiesen ähnliche Inzidenzraten unerwünschter und schwerer unerwünschter Ereignisse auf. Das allgemeine Fazit lautete hier: Bei Männern mit Osteoporose hat die Behandlung mit Romosozumab eine duale Wirkung, nämlich eine erhöhte Knochenbildung und verminderte Knochenresorption. Das Endergebnis sind signifikante Zunahmen der BMD an Wirbelsäule und Hüfte. Die Behandlung war allgemein gut verträglich.</p> <h2>Denosumab: normale Knochenstruktur nach Langzeitgabe</h2> <p>Weitere Daten zu Denosumab: Laut einer internationalen Studie, an der auch die Universität Graz beteiligt war, ist auch unter Langzeitgabe dieses Antikörpers – entgegen anderslautenden Befürchtungen – keine Beeinträchtigung der Knochengesundheit zu erkennen. Die Autoren untersuchten Knochenbiopsien von Teilnehmern, die seit 10 Jahren Denosumab einnahmen. Alle Proben zeigten einen normal mineralisierten Lamellenknochen, pathologische Befunde wurden nicht entdeckt (keine Anzeichen für Osteomalazie, Geflechtknochen oder Knochenmarksfibrose). Auch mit Knochenbildung und -struktur assoziierte Indikatoren, wie die Osteoidoberfläche oder -breite, zeigten nach 10-jähriger Behandlungsdauer ähnliche Ergebnisse wie nach 2- bis 3- bzw. 5-jähriger Dauer. «Die Knochenhistologie ergab eine normale Mikroarchitektur des Knochens, wir fanden keine Evidenz einer verminderten Knochenneubildung», erklären die Autoren (Dempster DW et al, Abstr. 323). <br />Eine Metaanalyse der französischen Universität Montpellier untersuchte die langfristige Sicherheit von Denosumab vs. Bisphosphonate (7 Studien, n=4000) und vs. Placebo (7 Studien, n=8700) bei postmenopausaler Osteoporose (Aubailly M et al, Abstr. 330). Die Ergebnisse: Unter Denosumab vs. Bisphosphonate zeigte sich kein signifikanter Unterschied bezüglich des Auftretens unerwünschter Ereignisse (RR 0,98), schwerer unerwünschter Ereignisse (1,04) und aller Infektionen (1,11). Versus Placebo war die Rate unerwünschter Ereignisse und Infektionen ebenfalls ähnlich, allerdings trat eine Zellulitis unter Denosumab signifikant häufiger auf (RR 8,03). Insgesamt habe Denosumab damit ein «relativ gutes Sicherheitsprofil».</p> <h2>Neue Wirkstoffe</h2> <p>5-Jahres-Daten gibt es nun zum Cathepsin-K-Inhibitor Odanacatib, der derzeit für die Behandlung der Osteoporose entwickelt wird. Laut einer weltweit durchgeführten Studie an rund 12 000 Frauen ≥65 Jahre, die entweder Odanacatib 50mg/Woche oder Placebo erhielten, führte die Odanacatib-Behandlung über 5 Jahre zu einer Reduktion des relativen Risikos um 52 % für Wirbelkörperfrakturen, 48 % für Hüftfrakturen, 26 % für extravertebrale Frakturen und 67 % für klinische Wirbelkörperfrakturen (McClung MR et al, Abstr. 1027). Gleichzeitig stieg die BMD der Wirbelsäule gemittelt um 10,9 % , an der Hüfte um 10,3 % . Auch hier waren die Inzidenzraten unerwünschter und schwerer unerwünschter Ereignisse in beiden Gruppen grundsätzlich ähnlich. Morphea-ähnliche Hautläsionen traten zwar häufiger unter Odanacatib auf, in der überwiegenden Mehrheit der Fälle (15/16) kam es jedoch zu einer vollständigen Heilung. Die Schlussfolgerung: Die Behandlung mit Odanacatib über 5 Jahre reduziert das Risiko von Hüft- und Wirbelkörperfrakturen sowie das Risiko extravertebraler Frakturen.</p> <h2>Ebselen und Hydroxychloroquin</h2> <p>Ein weiterer möglicher Kandidat in der Behandlung der Osteoporose scheint auch Ebselen zu sein, wie eine südkoreanische Untersuchung zeigte (Lee C et al, Abstr. 325). Ebselen ist ein selenhaltiger, nicht toxischer Wirkstoff, der aufgrund seiner antiinflammatorischen und antioxidativen Eigenschaften derzeit in der Behandlung verschiedenster Krankheiten untersucht wird (Atherosklerose, Neoplasien). In der vorliegenden Studie wurde die Wirkung auf die RANKL-induzierte Differenzierung von Osteoklasten und deren Funktionen sowie auf die Lipopolysaccharid-induzierte Knochenerosion in vivo untersucht. Demnach hemmt Ebselen in der Frühphase der Osteoklastendifferenzierung die RANKL-abhängige Osteoklastogenese und induziert im Spätstadium die Apoptose von Osteoklasten. Zusätzlich unterdrückt die Behandlung die Knochenresorptionsaktivität reifer Osteoklasten. In der histologischen Untersuchung konnte die Prävention der trabekulären Knochenmatrixdegeneration und der Osteoklastenformation in behandelten Knochengewebeproben bestätigt werden. Ebselen habe sich damit als potenzieller Kandidat für die Behandlung metabolischer Knochenerkrankungen etabliert, so die Autoren. <br />Zu den weiteren potenziellen Kandidaten zählt ausserdem Hydroxychloroquin, so eine Studie aus den Niederlanden (Both T et al, Abstr. 340). Den Autoren war aufgefallen, dass Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom, die mehrheitlich Hydroxychloroquin einnahmen, eine signifikant höhere BMD in LWS und Femurhals aufwiesen als gesunde Kontrollen. Ziel der am ACR vorgestellten Studie war die Evaluierung der Wirkung von Hydroxychloroquin auf Osteoklasten sowie die Analyse des Wirkmechanismus. Ergebnis: Hydroxychloroquin unterdrückt in vitro die Knochenresorption, der Wirkmechanismus scheint auf eine Apoptose der Osteoklasten zurückzuführen sein.</p> <h2>Weitere Ergebnisse kurz gefasst</h2> <ul> <li>Laut einer japanischen Untersuchung können nach Verabreichung von Denosumab Hypokalzämie und Hypophosphatämie auftreten. Die Kontrolle dieser Elektrolyte wird daher dringend empfohlen (Nakaseko K et al, Abstr. 328).</li> <li>Die Überprüfung elektronischer Patientendaten erlaubt eine einfachere und schnellere Diagnose einer Osteoporose als die «manuelle» Überprüfung mittels Risikoskalen wie etwa FRAX, sagen US-amerikanische Forscher (Williams T et al, Abstr. 332).</li> <li>Jugendliche mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) haben im Erwachsenenalter eine hohe Prävalenz klinischer Osteoporose, die sowohl mit langjähriger JIA als auch mit der Glukokortikoideinnahme in Zusammenhang steht. Behandelnde Ärzte sollten sich dieses Risikos bewusst sein, warnen US-amerikanische Forscher (Dodanwala H et al, Abstr. 335).</li> </ul></p>

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