Heilung von Autoimmunerkrankungen rückt näher

Frustrierend für Rheumapatienten ist es, wenn ihre Krankheit sich trotz intensiver Therapie nicht bessert. Das ist vor allem ein Problem bei systemischem Lupus erythematodes, denn die Betroffenen haben ein hohes Risiko für Organschäden und vorzeitigen Tod. Eine neue Therapie – die CAR-T-Zell-Therapie, die schon erfolgreich gegen Krebskrankheiten eingesetzt wird – könnte die Behandlung revolutionieren. Die ersten Patienten wurden erfolgreich therapiert, aber noch sind wir weit entfernt davon, dass die Therapie zur Routine wird.

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist der Prototyp einer Autoimmunkrankheit. Weltweit leben nach neuesten Schätzungen 3,41 Millionen Menschen mit SLE, davon 3,04 Millionen Frauen. Jedes Jahr erhalten 340000 Frauen und 60000 Männer die Diagnose neu.¹ Trotz Fortschritten in der Medizin sprechen aber einige Patienten nicht auf die gängigen Therapien an. Die EULAR-Therapieempfehlungen wurden zum letzten Mal 2019 aktualisiert.² Alle Patienten sollten Hydroxychloroquin erhalten und wenn das nicht ausreicht je nach Organbeteiligung Azathioprin, Methotrexat oder Mycophenolat. Ist die Krankheit dann immer noch aktiv, kommen Belimumab, Cyclophosphamid oder Rituximab infrage. Patienten, bei denen diese Therapie nicht hilft, haben ein hohes Risiko für Organversagen und vorzeitigen Tod. Und auch bei den Patienten, denen die gängigen Therapien helfen, gelingt es bisher nicht, eine Remission ohne Medikamente zu erreichen oder gar den Lupus zu heilen. Dies würde quasi einen „Neustart“ des Immunsystems erfordern.

Grundlage der Erkrankung ist, dass das Immunsystem seine Toleranz gegenüber nukleären Antigenen verliert. Dies führt zur Bildung von Autoantikörpern gegen Doppelstrang-DNA und andere nukleäre Antigene, was als Folge eine Entzündungsreaktion in verschiedenen Organen auslöst, unter anderem in Nieren, Herz, Lunge und Haut. Im Rahmen der Immunantwort werden autoreaktive B-Zellen aktiviert, die letztendlich die Autoantikörperbildung auslösen.

B-Zellen nicht ausreichend beseitigt

Da die B-Zell-Antwort mit der folgenden Immunreaktion in der Regel den Symptomen vorausgeht, könnte eine B-Zell-Blockade eine sinnvolle Therapiestrategie sein. Dieser Ansatz funktioniert, und zwar indem der CD20-Rezeptor auf den B-Zellen blockiert wird, wie Studien mit den CD20-Antikörpern Belimumab, Obinutuzumab und Rituximab zeigen.^3,4 Diese Medikamente sind zwar sehr effektiv, aber einige Formen von schwerem SLE scheinen dagegen resistent zu sein. Biopsiestudien haben gezeigt, dass der CD20-Antikörper Rituximab die B-Zellen im Gewebe nicht vollständig beseitigt.^5,6

Eine beträchtliche Zahl von B-Zellen entgeht also der Depletion. Das verhindert, dass die autoimmune Reaktion im Körper der Patienten effektiv unterbrochen werden kann. So persistieren autoreaktive B-Zellen in den lymphatischen Organen und in den entzündeten Geweben. Abgesehen davon exprimieren Plasmablasten, also die Vorläufer von B-Zellen, sowie langlebige Plasmazellen CD20 nicht und entgehen so auch der Behandlung mit Rituximab. Diese Probleme soll nun eine recht neue Behandlung umgehen, die schon erfolgreich in der Krebsmedizin eingesetzt wird, und zwar die CAR-T-Zell-Therapie. Im Universitätsklinikum Erlangen sind 5 Patienten mit schwerem systemischem Lupus erythematodes mit den gentechnisch veränderten Immunzellen behandelt worden. Die Ergebnisse wurden in „Nature Medicine“ veröffentlicht.⁷ Bestätigen sich die ersten Erfolge auch in Studien mit mehr Patienten – so heißt es bei der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie –, komme dies einer Revolution der Therapie von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes gleich.

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Vorbild Krebsmedizin

CAR-T-Zellen werden seit einigen Jahren erfolgreich in der Krebsmedizin eingesetzt, und zwar gegen hämatologische Neoplasien. In der Europäischen Union sind inzwischen mindestens 6 CAR-T-Zell-Produkte zugelassen. CAR-T-Zellen sind körpereigene Zellen von Patienten, die mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR) versehen sind. Das ist ein synthetisch hergestellter Rezeptor, der Eigenschaften sowohl von monoklonalen Antikörpern als auch von T-Zell-Rezeptoren besitzt. Krebszellen entziehen sich dem Angriff durch die T-Lymphozyten. Diese „erkennen“ die Krebszellen nicht mehr. Mithilfe der CAR-T-Zell-Therapie werden die Tumorzellen für die Immunzellen wieder „sichtbar“ gemacht, sodass sie angegriffen werden können.

Der CAR ist ein transmembraner Rezeptor. Er besteht aus einer Antigenbindedomäne auf der Außenseite der CAR-T-Zellen, der Hinge-Region (eine Art Scharnier, mit der die Antigenbindedomäne an der Transmembrandomäne festgemacht ist) und einer oder mehreren Signaldomänen im Inneren der CAR-T-Zelle. Dass sich die CAR-T-Zellen genau gegen den entsprechenden Tumor richten, wird durch die äußere Antigenbindungsdomäne erreicht. Wie ein monoklonaler Antikörper bindet diese äußere Domäne spezifisch an ein bestimmtes Antigen auf der Tumorzelle. Die intrazellulären Signaldomänen vermitteln die Aktivierung der T-Zellen, die dann die Krebszellen eliminieren können.

CAR-T-Zellen herzustellen ist sehr aufwendig und damit teuer. Sie müssen für jeden Patienten individuell maßgeschneidert werden. In der Krebsmedizin werden dem Patienten zunächst mittels Leukapherese T-Lymphozyten entnommen und an das Labor des Herstellers geschickt. Dort werden die Zellen aufgereinigt und aktiviert und mit dem CAR ausgestattet. Das funktioniert mittels Gentransfer. In die T-Zellen wird ein inaktives Virus eingeschleust, in dessen Genom vorab das Gen mit dem Bauplan für den CAR eingeschleust wurde. Die T-Zellen produzieren daraufhin den Rezeptor, den sie auf ihre Oberfläche bringen. Jeder Schritt der Produktion unterliegt den Regeln der „good manufacturing practice“, die auch für Medikamente gilt. Die CAR-T-Zellen werden vermehrt und bis zur Applikation eingefroren.

Eine lymphodepletierende Chemotherapie ist essenziell, damit sich die CAR-T-Zellen im Patienten vermehren können. Der Patient erhält die CAR-T-Zellen dann als Infusion, meist über einen zentralen Venenkatheter. Jetzt können die CAR-T-Zellen mit ihrem Rezeptor die Tumorzellen erkennen und zerstören. In den Zulassungsstudien wurden 12-Monats-Überlebensraten zwischen 44 und 83% erreicht.

Zielantigen CD19

Die Idee der CAR-T-Zell-Therapie bei SLE ist es, damit die CD19-positiven B-Zellen und die Plasmablasten in den Geweben vollständig zu entfernen. Dies soll einen „Neustart“ des Immunsystems erlauben, sodass es nicht mehr autoreaktiv reagiert. Idealerweise bräuchten die Patienten dann keine Immunsuppressiva mehr. Für die CAR-T-Zell-Therapie gegen B-Zell-Leukämien wählten die Entwickler damals das CD19-Oberflächenantigen als Ziel aus, denn bei diesen Leukämien kommt es zu einer Proliferation von entarteten B-Zellen. Sie statteten die CAR-T-Zellen mit einem Rezeptor aus, der an das CD19 auf den malignen B-Zellen bindet. Mithilfe ihres künstlichen Antigenrezeptors erkennen die CAR-T-Zellen gezielt die Tumorzellen, die das entsprechend passende Antigen exprimieren, in diesem Falle CD19. Durch den Kontakt mit den CAR-T-Zellen werden die Zellen getötet.

Dieses Konzept sollte auch bei SLE funktionieren, dachten die Forscher, denn auch der Lupus geht mit einer Zunahme von B-Zellen und einer erhöhten Aktivität dieser Zellen einher. Die Erlanger Forscher haben deshalb individuell für ihre Studienpatienten CAR-T-Zellen hergestellt, die ebenfalls eine Bindungsstelle für CD19 auf ihrer Oberfläche haben. Die so veränderten Zellen bekamen die Patienten zurückinfundiert. Vorher erhielten sie wie die Leukämiepatienten eine Chemotherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid. Die lymphodepletierende Chemotherapie dient im Wesentlichen dazu, die körpereigenen T-Lymphozyten zu eliminieren, um den CAR-T-Zellen Platz für Vermehrung zu geben.

„Wir sind vor drei Jahren auf eine sehr interessante Publikation⁸ gestoßen“, erzählt Prof. Dr. Andreas Mackensen, federführender Autor der „Nature“-Studie und Direktor der Medizinischen Klinik 5, Hämatologie und Internistische Onkologie, am Universitätsklinikum Erlangen. Die Autoren hatten damals in einem präklinischen Lupusmausmodell gezeigt, dass der Transfer von CD19-CAR-T-Zellen zu einer signifikanten Reduktion der Proteinurie und der Anti-DNS-Antikörper führt und das Überleben der Mäuse verlängert. „Da wir in unserer Klinik entsprechende Reinräume und eine Herstellungserlaubnis für die Produktion von CD19-CAR-T-Zellen haben, konnten wir gemeinsam mit der Klinik für Rheumatologie und Immunologie mit dem Kollegen Georg Schett sehr rasch diesen Ansatz in die Klinik übertragen“, berichtet Mackensen.

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Krankheitsaktivität nahezu null

Nach ersten positiven Ergebnissen im Mausmodell bewährten sich die CAR-T-Zellen auch bei 5 jungen Betroffenen mit weit fortgeschrittenem SLE (4 Frauen, 1 Mann).⁷ Diese erhielten als weltweit erste Lupuspatienten eine CAR-T-Zell-Therapie. Die vorher hohe Krankheitsaktivität, die schon die Nieren geschädigt hatte, ging durch die Therapie deutlich zurück. Alle 5 Patienten erreichten nach 3 Monaten eine komplette Remission gemäss DORIS-Kriterien. Der SLE-Disease-Activity-Index-Score nach 3 Monaten betrug im Median null (Range 2). Die Patienten brauchten im Beobachtungszeitraum von im Schnitt 8 Monaten nach der CAR-T-Zell-Infusion keine Immunsuppressiva mehr, auch nicht, nachdem die normalen B-Zellen wieder rekonstituiert waren. Dies passierte im Schnitt nach 110 Tagen nach der Infusion. Die wieder aufgetretenen B-Zellen zeigten keine Autoreaktivität.

Alle 5 Patienten vertrugen die CAR-T-Zell-Therapie gut. Ein mildes Zytokin-Release-Syndrom (CRS), das gut mit Paracetamol oder Metamizol behandelt werden konnte, trat bei 3 Patienten auf. Bei 2 Patienten hielt das Fieber 2 Tage an und bei einem 3 Tage. Dieser Patient erhielt zusätzlich eine Infusion mit Tocilizumab, der Standardbehandlung in solchen Fällen. Keiner der Patienten entwickelte ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), auch dies eine gefürchtete Nebenwirkung der CD19-CAR-T-Zell-Therapie. „Wahrscheinlich liegt das an der geringeren B-Zell-Last bei SLE im Vergleich zu Lymphomen oder Leukämien“, sagt Mackensen. „Damit kommt es zu weniger Inflammation und das Risiko für ein ICANS ist geringer.“

In den ersten 5 Tagen wurden bei 4 von 5 Patienten erhöhte Werte von C-reaktivem Protein (CRP) und Interleukin6 (IL-6) registriert. „CRP und IL-6 sind typische unspezifische Entzündungsmarker, die bei CRS ansteigen“, erklärt Mackensen. «Es lässt sich jedoch damit nicht unterscheiden, ob ein CRS oder eine Infektion vorliegt.» Eine Infektion trat jedoch bei keinem der fünf Patienten auf.

Bisher hat das Erlanger Team 6 Patientinnen und Patienten mit CD19-CAR-T-Zellen erfolgreich behandelt. Demnächst soll eine klinische Phase-I/II-Studie gestartet werden (CASTLE-Studie). Daneben hat das Team 3 Patienten mit systemischer Sklerose und 2 Patienten mit Polymyositis behandelt, auch hier kam es zu einem Ansprechen. „Grundsätzlich kommen alle Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die über autoreaktive B-Zellen vermittelt werden, für eine CD19-CAR-T-Zell-Therapie infrage“, sagt Mackensen. Das sind SLE, systemische Sklerose, Polymyositis und möglicherweise auch die Multiple Sklerose.

Literatur: