Psilocybin in Psychiatrie & Psychotherapie

Psilocybin, ein klassisches Psychedelikum, wird aktuell mit begleitender Psychotherapie in der Behandlung verschiedener psychiatrischer Erkrankungen erforscht, darunter vor allem depressive Störungen. In einigen Ländern, darunter auch Deutschland, ist Psilocybin sogar bereits im klinischen Einsatz im Rahmen von „Compassionate use“- oder „Special access“-Programmen.

Klassische Psychedelika, darunter das in Pilzen vorkommende Psilocybin, sind seit einigen Jahren in den Fokus der klinisch-psychiatrischen Forschung gerückt. Bei Psychedelika handelt es sich um eine Klasse psychoaktiver Substanzen, die primär als partielle Serotonin-2A-Rezeptor-Agonisten (5-HT_2A) wirken und dadurch akute, tiefgreifende Veränderungen der Wahrnehmung, der Kognition, der Emotionen und des Selbsterlebens hervorrufen.¹

Diese Substanzen werden im Rahmen der psychedelisch unterstützten Therapie (PAT) – auch als psychedelisch unterstützte Psychotherapie (PAP) bezeichnet – untersucht. Dabei handelt es sich um einen Behandlungsansatz, der die Verabreichung einer psychedelischen Substanz mit einer Form der Psychotherapie (manchmal auch psychologische Unterstützung genannt) kombiniert.

Bereits in den 1950er- und 1960er-Jahren wurden Psilocybin und insbesondere Lysergsäurediethylamid (LSD) in der Behandlung verschiedener psychiatrischer Störungsbilder eingesetzt und erforscht. Infolge der Prohibition dieser Substanzen kam die Forschung weitgehend zum Stillstand; kontrollierte Studien nach modernen methodischen Standards werden erst seit etwa einem Jahrzehnt wieder durchgeführt. Aktuelle Evidenz aus modernen klinischen Studien deutet auf eine vielversprechende Wirksamkeit und Verträglichkeit von Psychedelika, insbesondere von Psilocybin, bei verschiedenen psychiatrischen Störungsbildern hin. Darunter finden sich Suchterkrankungen, affektive Störungen, Zwangsstörungen und Essstörungen.^2,3 Die größte Evidenz liegt für Psilocybin in der Behandlung depressiver Störungen, einschließlich therapieresistenter Depression (TRD), vor und soll im Folgenden ausführlicher dargelegt werden.

Klinische Evidenz: Wirksamkeit

Es existiert umfassende Evidenz aus randomisiert-kontrollierten Phase-II-Studien für die Sicherheit und Wirksamkeit von ein bis zwei Gaben Psilocybin mit begleitender Psychotherapie oder psychologischer Unterstützung sowohl bei einer Major Depressive Disorder (MDD) als auch bei TRD.^4–9

In der größten Studie bei MDD mit 104 Patient:innen, durchgeführt vom Usona Institute, USA, wurde eine Einzeldosis von 25mg Psilocybin mit einem aktiven Placebo (Niacin) verglichen.⁴ Die Studie zeigte nach sechs Wochen einen signifikanten Gruppenunterschied in der Reduktion der depressiven Symptome: Der „Montgomery Asberg Depression Rating Scale“(MADRS)-Score sank in der Psilocybin-Gruppe im Mittel um 19,1 Punkte, verglichen mit 6,8 Punkten in der Niacin-Gruppe, was auf einen starken antidepressiven Effekt Psilocybins von über 12 Punkten hindeutet. Phase-III-Studien bei MDD laufen aktuell.¹⁰

In der von dem Unternehmen Compass Pathways durchgeführten Phase-II-Studie zu TRD wurde im Rahmen einer Dosisfindungsstudie mit 233 Patient:innen die Wirksamkeit einer Einzeldosis Psilocybin untersucht, wobei 25mg und 10mg mit einer Kontrolldosis von 1mg Psilocybin verglichen wurden.⁷ Die Substanzgabe wurde auch hier in psychotherapeutische Vorbereitungs- und Integrationssitzungen (psychologische Unterstützung) eingebettet. Am primären Endpunkt nach drei Wochen zeigte sich zwischen der 25-mg- und der 1-mg-Gruppe (25mg: −12,0 Punkte; 10mg: −7,9 Punkte; 1mg: −5,4 Punkte) ein signifikanter Unterschied in der mittleren Veränderung des MADRS-Scores. Dieser Effekt konnte jedoch zu den Nachbeobachtungszeitpunkten nach 9 und 12 Wochen nicht aufrechterhalten werden.⁷ Erste positive Ergebnisse des Phase-III-Programms von Compass Pathways wurden im Februar 2026 in einer Presseaussendung veröffentlicht, die als Grundlage für die Einleitung eines Zulassungsverfahrens bei der U.S. Food and Drug Administration (FDA) dienen sollte. Entsprechend könnte in den USA bereits im Jahr 2027 mit einer Zulassung und breiten klinischen Anwendung von Psilocybin bei TRD zu rechnen sein.

Eine große, methodisch fundierte deutsche akademische Phase-II-Studie namens EPIsoDE untersuchte ebenfalls die Wirkung von Psilocybin mit begleitender Psychotherapie bei TRD und fand entsprechende Wirksamkeitshinweise. In der kürzlich veröffentlichten Studie wurden 25mg Psilocybin mit einer Niedrigdosis (5mg) und einem aktiven Placebo (Nicotinamid) verglichen, wobei nach Erhebung des primären Endpunkts eine zweite Substanzgabe erfolgte, bei der entweder 25mg Psilocybin oder 5mg Psilocybin verabreicht wurden.⁹ Auf diese Weise wurde sichergestellt, dass alle Patient:innen mindestens einmal eine potenziell therapeutische Dosis von 25mg Psilocybin erhielten. Hintergrund dieses komplexen Studiendesigns war das in psychedelischer Forschung grundsätzlich bestehende Problem der funktionellen Entblindung: Aufgrund der ausgeprägten akuten subjektiven Effekte von Psychedelika können Studienteilnehmende in der Regel erkennen, ob sie eine aktive Substanz oder ein Placebo erhalten haben. Dies kann unter den Kontrollbedingungen zu Enttäuschung und damit einhergehenden reduzierten Placebo- bzw. Noceboeffekten führen, während in der Verumgruppe verstärkte Placeboeffekte auftreten können – beides birgt das Risiko für eine Inflation des beobachteten Behandlungseffekts. In der EPIsoDE-Studie zeigte sich zum primären Endpunkt nach 6 Wochen keine signifikant bessere Ansprechrate (e.g. eine mindestens 50%ige Reduktion der Hamilton-Depression-Rating Skala [HAMD17]) nach 25mg Psilocybin im Vergleich zu Placebo. Gleichzeitig lieferten die Ergebnisse des wichtigsten sekundären Endpunktes, der die durchschnittliche HAMD17-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Wochen erfasste, Hinweise auf eine klinisch relevante Reduktion der depressiven Symptomatik (25mg Psilocybin vs. Placebo –4,6 Punkte, 95% CI: –7,01 bis –2,18). Nach 12 Wochen, nachdem alle Teilnehmenden mindestens eine 25-mg-Dosis Psilocybin erhalten hatten, zeigten sich keine signifikanten Gruppenunterschiede im Therapieansprechen oder in der Reduktion des HAMD17-Scores, jedoch eine durchschnittliche HAMD17-Reduktion von 7,5 Punkten über alle Gruppen hinweg, was auf einen klinisch relevanten antidepressiven Effekt hindeutet.

Insgesamt zeigt die Studienlage also eindeutig das Potenzial von Psilocybin mit begleitender Psychotherapie in der Depressionsbehandlung nach nur wenigen Substanzgaben. Besonders bemerkenswert ist außerdem die zeitliche Stabilität des therapeutischen Effekts der PAT mit Psilocybin. Zwar ist die Studienlage zu Langzeitbefunden aktuell noch als vorläufig einzustufen, erste Studien deuten allerdings darauf hin, dass die antidepressiven Effekte der Therapie mit Psilocybin bis zu zwölf Monate nach Behandlung andauern können.^11,12

Sollte sich dies in größeren Studien bestätigen, könnte die PAT mit Psilocybin einen Paradigmenwechsel in der psychiatrischen Versorgung einleiten – weg von einer chronischen pharmakologischen Symptomkontrolle hin zu einem integrierten pharmakologisch-psychotherapeutischen Ansatz, der nachhaltige psychologische Veränderungen und langfristige Genesung fördert.^13,14

Klinische Evidenz: Sicherheit

Die oben dargestellten Phase-II-Studien zur Wirksamkeit von Psilocybin bei depressiven Störungen weisen insgesamt auf ein positives Nutzen-Risiko-Profil der Behandlung hin. Die Behandlung ist insbesondere mit akuten unerwünschten Ereignissen assoziiert, darunter vor allem psychologische Effekte wie Wahrnehmungsveränderungen (u.a. Pseudohalluzinationen, Illusionen), Affektveränderungen und Ängste sowie somatische Symptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Blutdruckerhöhungen, die in der Regel auf die akuten Substanzwirkungstage beschränkt sind.^7,9 In den bisherigen Studien zeigten sich jedoch auch Einzelfälle von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, darunter Fälle einer hypertensiven Krise, Suizidalität, akuter psychischer Destabilisierung und eines Depersonalisationssyndroms.^7,9 Insgesamt unterstreicht das Sicherheitsprofil von Psilocybin – insbesondere bei der Behandlung vulnerabler Populationen wie Patient:innen mit TRD – die Notwendigkeit einer sorgfältigen Indikationsstellung und Eignungsprüfung sowie einer psychotherapeutischen Einbettung und engmaschigen therapeutischen Begleitung der Behandlung. Stringente Ausschlusskriterien in aktuellen Studien sind eine familiäre oder persönliche Vorgeschichte einer Psychose und/oder Manie, akute Suizidalität, bestimmte Persönlichkeitsstörungen und somatische Erkrankungen, die mit einem erhöhten Sicherheitsrisiko einhergehen (u.a. kardio- und neurovaskuläre Erkrankungen). Welche dieser Kriterien absolute Kontraindikationen für eine Behandlung mit Psilocybin darstellen, werden weitere Studien und schließlich Erfahrungen aus der klinischen Regelversorgung (Real-World-Evidenz) zeigen müssen.

Behandlungsmodell der Psychedelika-assistierten Therapie

Psilocybin wird in den aktuellen klinischen Studien in einem psychotherapeutischen Kontext und mit begleitenden psychotherapeutischen Sitzungen verabreicht, da die akute Wirkung und auch die klinischen Outcomes als kontextsensitiv gelten.¹⁵ Das kontextuell-erfahrungsbezogene Modell der Therapie mit Psychedelika betont ebenfalls die Kontextsensitivität sowie das komplexe Zusammenspiel zwischen pharmakologischen und psychotherapeutischen Wirkungen in der akuten und längerfristigen Wirkung von Psychedelika.¹⁶ Dem Modell zufolge können während der akuten Substanzwirkung psychotherapeutische Wirkfaktoren – darunter die allgemeinen Wirkfaktoren nach Grawe – aktiviert werden, die wiederum kontextabhängig (z.B. beeinflusst durch psychotherapeutische Nachbereitung und Integration) die längerfristige klinische Wirkung vermitteln. Substanzsitzungen finden entsprechend in speziell ausgestatteten und komfortablen Therapieräumen unter musikalischer und therapeutischer Begleitung statt (Abb.1). Die Behandlungsprotokolle aktueller klinischer Studien folgen dabei in der Regel einem dreiphasigen Aufbau, bestehend aus Vorbereitung, Substanzsitzung(en) und Nachbereitung bzw. Integration, wobei jede Substanzsitzung typischerweise in 1–3 Vor- und Nachbereitungssitzungen eingebettet ist.⁹ In der klinischen Anwendung, beispielsweise im Rahmen von Einzelfallgenehmigungen der beschränkten medizinischen Anwendung der PAT in der Schweiz, ist die Therapie mit Psilocybin allerdings oftmals auch in längerfristige Psychotherapien eingebettet.¹⁷

Abb. 1: Therapieraum am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, in dem die Substanzsitzungen mit Psilocybin stattfinden. Patient:innen werden von zwei Therapeut:innen während der 6–8-stündigen Sitzung begleitet, tragen Kopfhörer und Augenmaske, hören Musik und werden zur Innenschau angeleitet. Durch psychotherapeutische Vor- und Nachbereitungssitzungen werden sie auf die akuten Effekte vorbereitet sowie bei der Verarbeitung und Integration ihrer Erfahrungen und der Weiterarbeit an möglicherweise angestoßenen Veränderungsprozessen unterstützt

Fazit & Ausblick

Zum aktuellen Zeitpunkt ergibt sich auf Basis von kontrollierten Phase-II-Studien und ersten Ergebnissen aus Phase-III-Studien ein positives Risiko-Nutzen-Profil von Psilocybin mit begleitender Psychotherapie in der Behandlung depressiver Störungen, darunter auch TRD. Mit einer Zulassung in den USA ist möglicherweise bereits 2027 zu rechnen. Damit Psilocybin auch in der Europäischen Union den Weg in die klinische Routineversorgung finden kann, braucht es neben einer Zulassung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur auch eine positive Nutzenbewertung im Vergleich zur aktuellen Vergleichstherapie.¹⁰ Die dafür notwendigen Vergleichsstudien zur Standardtherapie fehlen bislang. Neben der Schweiz gibt es allerdings mittlerweile auch in anderen Ländern, wie Deutschland, Tschechien und Australien, die Möglichkeit, Psilocybin außerhalb von klinischen Studien, im Rahmen von „Compassionate use“- oder „Special access“-Programmen, anzuwenden.¹⁸