Das Darmmikrobiom bei Anorexia nervosa

Die im Darm ansässigen Mikroben beeinflussen wesentlich, wie viel Energie aus der Nahrung gewonnen wird, und tragen somit zur Körpergewichtsregulierung bei. Es wurde gezeigt, dass Patient*innen mit Übergewicht ein verändertes Darmmikrobiom aufweisen, das effizienter Energie zu gewinnen scheint. Des Weiteren lieferten Stuhltransplantationen von übergewichtigen Patient*innen in keimfreie Mäuse Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang mit der Gewichtsregulierung. Aktuelle Studien zeigen ebenfalls Veränderungen des Mikrobioms bei Anorexia nervosa.

Anorexia nervosa

Anorexia nervosa (AN) ist eine Essstörung, die mit einer Lebenszeitprävalenz von 1–4 % bei 12- bis 18-jährigen Mädchen in Europa eine der häufigsten chronischen Erkrankungen in der Adoleszenz darstellt.² Während in den letzten Jahren das Alter der Ersterkrankung sank,³ steigen die Zahlen der Krankenhausaufenthalte in Deutschland und Grossbritannien an.⁵ Die Erkrankung ist vornehmlich durch eine mangelnde Nahrungsaufnahme, die zu extremem Untergewicht führt, eine Gewichtsphobie und eine Körperschemastörung charakterisiert. Das Mortalitätsrisiko der AN stellt mit 5,9% das höchste aller psychiatrischen Erkrankungen dar, wobei ungefähr 20% der Patientinnen, die an dieser Krankheit sterben, einen Suizid begehen.^6,7 Aktuelle Behandlungsansätze zielen auf eine Gewichtsrehabilitation ab. Ergänzende Psychotherapie sowie Pharmakotherapie dienen der Behandlung von häufigen psychischen Komorbiditäten wie Depressionen oder Angststörungen oder starvationsbedingten somatischen Begleiterscheinungen wie endokrinen Dysfunktionen und Osteoporose.² Zum jetzigen Zeitpunkt sind die ursächlichen und aufrechterhaltenden Faktoren der Erkrankung nur unzureichend bekannt, sodass weniger als die Hälfte der Patientinnen vollständig genest und das Risiko für eine Chronifizierung steigt.^{8, 9} Immer mehr Studien weisen darauf hin, dass eine anhaltende Starvation im Zusammenhang mit AN zu deutlichen Veränderungen des Darmmikrobioms führt.^10–13 Daher erscheint die Erforschung des Darmmikrobioms sowie der Interaktion mit dem Gehirn sinnvoll, um die der AN zugrunde liegende Pathophysiologie weiter zu untersuchen.

Das Mikrobiom

Im menschlichen Gastrointestinaltrakt sind eine Vielzahl von Mikroorganismen angesiedelt, die bei einem erwachsenen Menschen mindestens der Anzahl an eukaryotischen Zellen im Körper entsprechen.¹⁴ Obwohl zu diesen Mikroorganismen auch Pilze, Viren, Archaeen und Eukaryoten zählen, machen Bakterien mit einer geschätzten Masse von 1–2kg den überwiegenden Anteil der Mikrobiota aus. Jeder Mensch beherbergt eine individuelle Kombination aus ungefähr 500 von über 2000 verschiedenen Bakterienarten, die als einzigartiger «mikrobieller Fingerabdruck» angesehen werden kann.^{15, 16} Die mikrobielle Besiedelung beginnt ab dem Tag der Geburt und ist ungefähr ab dem 6. Lebensjahr ausgereift.¹⁴ Zahlreiche Faktoren können die Ansiedelung der Mikrobiota beeinflussen. Siehe hierzu Abbildung 1. Einer der relevantesten Einflussfaktoren im Zusammenhang mit Essstörungen ist die aufgenommene Nahrung, von deren nicht absorbierten Bestandteilen sich die Darmbakterien ernähren. Eine veränderte Diät führt zu kurzfristigen Veränderungen im Vorkommen einzelner Bakterienarten, da diese sich entsprechend den vorhandenen Nährstoffen effizienter oder weniger effizient vermehren können. Sowohl die Menge als auch die Zusammensetzung der Nahrung (beispielsweise vegetarische Nahrung) führen zu messbaren Unterschieden binnen weniger Tage.¹⁷

Abb. 1: Faktoren, die Einfluss nehmen auf die Entwicklung und Zusammensetzung des individuellen Darmmikrobioms (adaptiert nach Trinh S et al. 2021)¹

Zur Analyse des Mikrobioms werden fäkale Proben von Proband*innen einerseits auf die Anzahl der vorhandenen Bakterienarten und andererseits auf ihre Zusammensetzung untersucht. Hierzu wird standardmässig eine sogenannte 16S-rRNA-Gen-Amplikon-Sequenzierung angewandt. Durch den Abgleich konservierter und hypervariabler Regionen im Mikrobengenom mit vorhandenen Sequenzbibliotheken werden die einzelnen Bakteriengattungen identifiziert.^{18, 19} Zwei häufig verwendete Parameter in der Mikrobiomforschung sind die α- und die β-Diversität. Die α-Diversität beschreibt die Anzahl unterschiedlicher Arten innerhalb einer Probe, während die β-Diversität die Unterschiedlichkeit in der Zusammensetzung zwischen verschiedenen Proben darstellt.

Die Bedeutung des Mikrobiomsbei Anorexia nervosa

In einer Reihe von Studien wurde das Darmmikrobiom in Stuhlproben von Patientinnen mit AN untersucht. Allerdings ergeben sich heterogene Studienergebnisse, die beispielsweise auf Unterschiede in der Ernährung, der geografischen Lage oder in der Methodik der Analyse zurückzuführen sind.^{4, 20}

Vier Studien beobachteten eine signifikant reduzierte α-Diversität bei Patientinnen mit AN im Vergleich zu Kontrollprobandinnen.^{10, 12, 21, 22} Zusätzlich fanden zwei weitere Studien eine ähnliche, jedoch weniger deutliche Veränderung.^{11, 23} Eine Abnahme der α-Diversität wurde in zahlreichen Krankheitsbildern festgestellt und wird generell als nachteilig bewertet, da eine geringere Anzahl an Mikroorganismen weniger flexibel ist. Nach kurzfristiger Gewichtsrehabilitation wurde teilweise ein Anstieg der α-Diversität bei Patientinnen mit AN beobachtet, jedoch keine gänzliche Normalisierung.^{10, 11, 13} Somit ist zu vermuten, dass die Veränderung des Darmmikrobioms im Zusammenhang mit AN kein reines Epiphänomen der Gewichtsabnahme darstellt. Bezogen auf die β-Diversität wurden ebenfalls deutliche Unterschiede in der mikrobiellen Zusammensetzung zwischen Patientinnen mit AN und Kontrollen gezeigt.^11,24 Die genannten Studien identifizierten oftmals einzelne Bakterienspezies, die in einer veränderten relativen Häufigkeit vorkommen. Jedoch sind die Funktionen der einzelnen Spezies häufig unbekannt, sodass es schwierig ist, kausale Rückschlüsse zu ziehen. Abbildung 2 fasst einige potenzielle Einflussebenen des Darmmikrobioms bei AN zusammen.

Abb. 2: Veränderungen des Darmmikrobioms bei Anorexia nervosa (adaptiert nach Seitz J et al. 2019)⁴

Eine geringe Anzahl an Studien, die das Darmmikrobiom von Nagern in einem AN-Tiermodell (aktivitätsbasierte Anorexie) untersuchte, zeigte ebenfalls signifikante Veränderungen in der α- und β-Diversität bei starvierten Tieren im Vergleich zur Kontrollgruppe.^25–27 2019 wurden erstmalig Stuhlproben von Patientinnen mit AN in keimfreie Mäuse transplantiert, um den kausalen Zusammenhang zwischen der Darmmikrobiota und der Gewichtsregulierung, dem Fressverhalten und ängstlichen und zwanghaften Verhaltensweisen der Tiere zu untersuchen.²⁸ Tatsächlich zeigten die Nachkommen der keimfreien Mäuse eine geringere Futteraufnahme und Futtereffizienz (Gewichtszunahme pro Futtermenge). Zusätzlich wurde verstärktes zwanghaftes und angstähnliches Verhalten bei den Mäusen beobachtet.

Bisher sind Daten von zwei Case-Reports zu Stuhltransplantationen bei je einer Patientin mit AN verfügbar. Es wurde Stuhl von einer verwandten und gesunden Person verwendet. Bei einer Patientin zeigte sich eine Gewichtszunahme von 6,3kg, während bei der anderen Patientin zwar keine Gewichtsveränderung, jedoch eine Normalisierung der Mikrobiomzusammensetzung zu beobachten war.^{29, 30} Neben Stuhltransplantationen stellen Supplementierungen mit Pro- und Präbiotika oder Nahrungsergänzungsmitteln wie ω-3-Fettsäuren Möglichkeiten dar, das Darmmikrobiom positiv zu beeinflussen. Probiotika sind lebensfähige Bakterien, die einen positiven Einfluss auf den Organismus haben, wenn sie in ausreichender Menge verabreicht werden, während Präbiotika unverdauliche Ballaststoffe sind, die von Bakterien metabolisiert werden und somit Wachstum und Aktivität der Mikrobiota fördern.³¹

Neben den therapeutischen Implikationen sollte die prognostische und diagnostische Bedeutung des Darmmikrobioms nicht vernachlässigt werden. So könnte das veränderte Auftreten einzelner Bakterienspezies als Biomarker oder State- und Trait-Marker für Krankheiten genutzt werden und gegebenenfalls eine individualisierte Behandlung frühzeitig ermöglichen.³²