Zulassung als Monotherapie in der Erstlinie bei NSCLC im Stadium IV

Mit Atezolizumab (Tecentriq®) wird das Therapiearmamentarium für die Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen/metastasierten nicht kleinzelligen Bronchuskarzinoms (NSCLC) im Stadium IV maßgeblich erweitert. Basierend auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie IMpower110 wurde dieser Immuncheckpoint-Inhibitor Anfang Mai von der EMA nun auch als Monotherapie in dieser Indikation zugelassen.

Atezolizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG-Antikörper, der gegen PD(„programmed death“)-L1 gerichtet ist und als Immuntherapie beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) sowie beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) als auch beim hepatozellulären Karzinom, Urothel- und Mammakarzinom zum Einsatz kommt. Bislang war Atezolizumab in der Erstlinientherapie des NSCLC nur in Kombination mit Chemotherapie-Regimen zugelassenbzw. als Monotherapie in der Zweitlinie nach vorangegangener Chemotherapie. In letzterem Fall sollten Patienten mit dem Nachweis von ALK- oder EGFR-Mutationen zudem noch entsprechende zielgerichtete Therapien erhalten haben.¹ Für die Erstlinie war bis vor Kurzem nur Pembrolizumab – und dies nur bei Nachweis einer PD-L1-Expression von ≥50% – als immuntherapeutische Monotherapie zugelassen.²

IMpower110

In der offenen, randomisierten Phase-III-Studie IMpower110³ wurde Atezolizumab vs. eine platinbasierte CTx bei chemotherapienaiven Patienten mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem NSCLC und einer positiven PD-L1-Expression (TC1/2/3 oder IC1/2/3) untersucht und die signifikante Überlegenheit von Atezolizumab im primären Endpunkt, dem Gesamtüberleben (OS), nachgewiesen, was zur Zulassung von Atezolizumab in dieser Indikation geführt hat.^{1, 2}

Studiendesign

Die Patienten (n=572) wurden im 1:1-Design zum Erhalt von Atezolizumab (1200mg intravenös) bzw. einer platinbasierten CTx (vier oder sechs Zyklen) randomisiert. Bei der Randomisierung wurde eine Stratifizierung nach

• ECOG(„Eastern Cooperative Oncology Group“)-Performancestatus (0 vs. 1),

• Geschlecht,

• Histologie (Plattenepithel- vs. Nichtplattenepithelkarzinom) und

• PD-L1-Status vorgenommen.

Das OS wurde in der ITT(Intention-to-treat)-Population bei Patienten mit Wildtyp (554 Patienten, ohne jene mit einer EGFR- oder ALK-Mutation; ITT-WT) hierarchisch gemäß der Höhe der PD-L1-Expression untersucht. Das Schlüsselkollektiv für die OS-Analyse bildete die ITT-WT-Population mit einer hohen PD-L1-Expression (TC3/IC3). Das OS sowie das progressionsfreie Überleben (PFS) wurden prospektiv nach Subgruppen gemäß der PD-L1-Expression und der Tumor-Mutationslast im Blut bestimmt. Die Sicherheit wurde bei allen Patienten unabhängig von PD-L1-Expression und Mutationen untersucht.³

Signifikante OS-Verlängerung unter Atezolizumab

Die 554 Patienten der ITT-WT-Population wurden gleichmäßig randomisiert (277 in jedem Arm). In diesem Kollektiv wurde bei 107 Patienten (36,8%) in der Atezolizumab- und bei 98 Patienten (35,4%) in der CTx-Gruppe eine hohe PD-L1-Expression gemessen, welche sich definierte als ≥50% PD-L1 auf Tumorzellen (TC3) oder ≥10% PD-L1 auf tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC3). Insgesamt wurde bei 166 Patienten unter Atezolizumab (59,9%) und bei 162 Patienten unter CTx (58,8%) eine hohe oder intermediäre PD-L1-Expression verzeichnet.

Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse zum OS (Data Cut-off: 10. September 2018) betrug das mediane Follow-up in der Gruppe des oben beschriebenen Schlüsselkollektivs (ITT-WT, PD-L1 hoch) 15,7 Monate. Das mediane OS verlängerte sich mit 20,2 vs. 13,1 Monateunter der CTx signifikant um 7,1 Monate (HR: 0,59; p=0,01) (Abb. 1). Abgesehen von Niemalsrauchern, wurde diese Überlegenheit für alle untersuchten Subgruppen bestätigt.

Im Kollektiv der Patienten mit einem EGFR- und ALK-Wildtyp, die eine hohe oder intermediäre PD-L1-Expression aufwiesen, betrug das mediane OS unter Atezolizumab vs. CTx 18,2 vs. 14,9 Monate (HR: 0,72; p=0,04). Der OS-Vorteil war statistisch nicht signifikant, daher wurden keine weiteren Analysen durchgeführt.

Ergebnisse zum PFS und zur Response

Bis zum Data Cut-off hatten 146 von 205 Patienten (71,2%) des Schlüsselkollektivs (ITT-WT, PD-L1 hoch) eine Progression entwickelt oder waren verstorben. Das PFS betrug im Atezolizumab- vs. den CTx-Arm 8,1 5,0 Monate (stratifizierte HR für Krankheitsprogression oder den Tod: 0,63). Gemäß der Beurteilung durch die Prüfärzte wurden bei 38,3% unter Atezolizumab und bei 28,6% der Patienten unter der CTx eine Response bestätigt. Zum Zeitpunkt des Data Cut-off war die bestätigte Response mit 68,3% im Atezolizumab- vs. 35,7% im CTx-Arm anhaltend und damit beinahe doppelt so hoch.

Sicherheitsdaten

Die mediane Therapiedauer belief sich bei Atezolizumab auf 5,3 Monate und lag bei der CTx je nach Substanz zwischen 2,1 und 3,5 Monaten. Nebenwirkungen (AE) traten unter Atezolizumab bei 90,2% und unter CTx bei 94,7% der Patienten auf.³ Die Rate an AE der Grade 3 und 4 war mit 52,2% vs. 30,1% unter der CTx höher als unter Atezolizumab, wobei zu den häufigsten im CTx-Arm (≥5% als im Prüfarm) Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie zählten.³ Auch aus aktualisierten Daten zum AE-Profil (Data Cut-off: 20. Februar 2020) geht hervor, dass unter Atezolizumab um 68% weniger behandlungsassoziierte AE der Grade 3 und 4 verzeichnet wurden als unter der CTx. Eine Analyse zu behandlungsassoziierten AE, AE von besonderem Interesse, die den Einsatz von Kortikosteroiden erforderten, und AE, die zum Therapieabbruch geführt haben, hat ergeben, dass die Raten in allen untersuchten Parametern im CTx-Arm höher waren als unter Atezolizumab.⁴

Insgesamt war das unter Atezolizumab verzeichnete AE-Profil mit dem aus anderen Studien zu Atezolizumab als Monotherapie bekannten konsistent, sodass dem Immuncheckpoint-Inhibitor ein bekanntes, gut kontrollierbares Sicherheitsprofil attestiert wird (Abb. 2).^3,4 Zudem war die Pneumonitisrate aller Grade mit 3,8% unter Atezolizumab und mit 0,7% bei Grad 3/4 als sehr niedrig einzustufen.³

Aktualisierte Ergebnisse bestätigen Benefit

Bei der World Conference on Lung Cancer 2020 wurden aktualisierte Ergebnisse zum OS präsentiert, die die signifikante Überlegenheit von Atezolizumab vs. die CTx bestätigen: Diesen zufolge belief sich das unter Atezolizumab verzeichnete OS weiter auf 20,7 und das unter der CTx verzeichnete OS auf 14,7 Monate (HR: 0,76). Dass das in der CTx-Gruppe nachgewiesene OS gegenüber der initialen Analyse um 1,6 Monate länger und die HR höher ist, kann dadurch erklärt werden, dass im Kontrollarm ca. 35% der Patienten eine immunonkologische Folgetherapie erhalten haben und die Patienten länger nachbeobachtet worden sind. Aus den aktualisierten Ergebnissen zur Response geht hervor, dass unter Atezolizumab eine Ansprechdauer (DOR) für >3 Jahre nachgewiesen wurde: Die mediane DOR lag bei 38,9 Monaten. Die objektive Responserate (ORR) betrug im Atezolizumab- gegenüber dem Kontrollarm 40,2% vs. 28,6%.⁴

Entgeltliche Einschaltung

Mit freundlicher Unterstützung durch Roche Austria GmbH

M-AT-00001325

FKI

Literatur: