Diabète et foie

De nombreuses personnes souffrant d’obésité ou de diabète de type 2 (DT2) développent au cours de leur vie une maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD). La MASLD est encore trop rarement diagnostiquée, car il n’existe aucun traitement spécifique établi à ce jour. Le Pr Dr méd. Roger Lehmann, de l’Hôpital universitaire de Zurich, a expliqué pourquoi cela va changer et quel rôle jouent les antidiabétiques modernes.

L’expression «maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique» («metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease», MASLD) remplace l’ancienne dénomination «stéatose hépatique non alcoolique» (NAFLD). «La nouvelle terminologie est plus appropriée, notamment parce qu’une consommation occasionnelle d’alcool est largement répandue dans le cadre d’une alimentation méditerranéenne saine», explique R. Lehmann. La limite supérieure est une consommation d’alcool de 20g/j pour les femmes et de 30g/j pour les hommes (Fig. 1).¹

Fig. 1: Définition et classification des maladies hépatiques stéatosiques (modifiée selon les EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines 2024)¹

La MASLD est une accumulation excessive de graisses dans le foie due à une résistance à l’insuline. On parle de stéatose lorsque plus de 5% des hépatocytes sont touchés. Pour diagnostiquer une MASLD, il faut exclure d’autres causes et une stéatose hépatique alcoolique. La MASLD peut évoluer sur une période de 8 à 13 ans, de la simple stéatose avec fibrose croissante à la cirrhose hépatique et au carcinome hépatocellulaire, en passant par la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH).²

Facteurs de risque de MASLD

La MASLD est particulièrement fréquente chez les personnes en surpoids/souffrant d’obésité et celles atteintes de DT2. «Parmi ces dernières, celles qui sont atteintes d’un diabète insulino-résistant sévère (sous-type SIRD) présentent un risque particulièrement élevé de développer une MASLD. Le SIRD est également le sous-type de diabète qui est associé au risque le plus élevé de maladie rénale chronique et d’insuffisance cardiaque», a expliqué R. Lehmann.

Une étude prospective américaine montre que chez les adultes atteints de DT2, la prévalence de la MASLD est de 69,6%. 13,6% ont une MASH et 6,8% une cirrhose.³ «Les facteurs de risque les plus fréquemment associés à une MASLD sont l’hyperlipidémie/la dyslipidémie et l’hypertriglycéridémie avec une prévalence de 83% chacune, l’obésité avec 80%, l’hypertension avec 78%, le syndrome métabolique avec 71% et le diabète avec 54%.^4–7 Même les personnes minces et de poids normal peuvent développer une MAFLD si elles présentent au moins deux anomalies métaboliques (Fig. 2)⁸», a déclaré le spécialiste.

Fig. 2: Critères diagnostiques d’une MASLD (adaptée selon Eslam et al. 2020)⁸

Facteurs de risque d’évolution vers la MASH et la fibrose hépatique

La fibrose hépatique croissante fait évoluer la MASLD en MASH et finalement en cirrhose hépatique. Les facteurs qui favorisent la progression de la fibrose sont les composantes du syndrome métabolique (IMC >30kg/m², DT2, hypertension) et un âge >60 ans.⁹

«Plus le stade de fibrose est élevé, plus la mortalité d’origine hépatique et la mortalité totale le sont également»¹⁰, a déclaré l’intervenant. La vitesse de progression augmente avec le stade de fibrose. Ainsi, environ 20% des patient·es atteint·es de fibrose de stade F3 évoluent en l’espace de deux ans vers une fibrose de stade F4 ou d’une fibrose de stade F4 vers des complications hépatiques telles qu’ascite, encéphalopathie, hémorragie variqueuse ou augmentation du score de Child-Pugh >2 points.¹¹

La MASLD est aujourd’hui la maladie hépatique chronique la plus fréquente. Sa prévalence est passée de 25% en 2016 à plus de 30% actuellement et son incidence ne cesse d’augmenter.¹ Malgré cela, elle est encore trop rarement diagnostiquée. «Même s’il n’existe pas encore de traitement spécifique établi pour la MASLD, j’aimerais vous sensibiliser à cette maladie. Une réduction précoce de la stéatose permet en effet de diminuer considérablement le risque de MASH et de cirrhose», a lancé R. Lehmann au public.

Mode de vie et médicaments

Des mesures de mode de vie telles qu’une alimentation pauvre en calories et une réduction de la consommation d’alcool (<30g/j pour les hommes, <20g/j pour les femmes) ainsi que l’évitement des aliments et des boissons contenant du fructose, une activité physique régulière et une perte de poids ont un effet bénéfique sur le foie. En cas de perte de poids de plus de 10%, la stéatohépatite disparaît dans 90% des cas.¹²

Les antidiabétiques modernes ont également un effet bénéfique sur le foie. Des études du monde réel montrent que les inhibiteurs du SGLT2 constituent une approche thérapeutique potentielle pour prévenir la détérioration de la fonction hépatique dans la MASLD. Ils sont également plus efficaces que la pioglitazone et d’une efficacité similaire à celle des agonistes des récepteurs au GLP-1 (GLP-1-RA).¹³

Dans une étude, le GLP-1-RA sémaglutide a déjà entraîné une amélioration de la MASH à faibles doses (0,1–0,4mg/j SC), mais sans amélioration du stade de fibrose.¹⁴ À la dose plus élevée de 2,4mg 1x/semaine SC, il a nettement réduit la fibrose hépatique sans aggravation de la MASH.¹⁵ L’étude ESSENCE, toujours en cours, examine le sémaglutide à 2,4mg 1x/semaine SC chez des adultes atteints de MASH. Les premiers résultats à 72 semaines ont montré une réduction de la fibrose hépatique sans aggravation de la stéatohépatite de 37,0% sous sémaglutide par rapport à 22,5% sous placebo et une disparition de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose de 62,9 par rapport à 34,1%.¹⁶

Le double agoniste des récepteurs au GIP/GLP tirzépatide a également réduit la MASH de manière significative sans aggraver la fibrose, jusqu’à 62% selon la dose.¹⁷ Des études ont révélé que le triple agoniste des récepteurs au GLP-1/GIP/glucagon rétatrutide et le double agoniste des récepteurs au GLP-1/glucagon survodutide étaient encore plus puissants. Le rétatrutide a réduit la teneur en graisse du foie à moins de 5% chez 80 à 90% des sujets.¹⁸ Sous survodutide, les sujets ont perdu en moyenne 18,7% de poids à la plus forte dose étudiée (4,8mg 1x/semaine SC).¹⁹ Dans une autre étude, la substance a amélioré la MASH sans aggraver la fibrose chez jusqu’à 83% des patient·es et la teneur en graisse du foie chez jusqu’à 87% (≥30% de réduction).²⁰

«En résumé, on peut dire que la perte de poids est toujours plus importante, la prévention du diabète toujours meilleure et la réduction de la stéatose hépatique toujours plus marquée sous agoniste des récepteurs, à commencer par l’agoniste sémaglutide, jusqu’au triple agoniste rétatrutide, en passant par le double agoniste tirzépatide», a déclaré R. Lehmann.

Avec l’agoniste bêta du récepteur de la TSH resmetirom, autorisé aux États-Unis, et l’analogue du FGF21 pégozafermine, des médicaments puissants spécifiquement destinés à la fibrose hépatique arriveront également sur le marché à l’avenir.