Ursachenabklärung des ischämischen Schlaganfalls

Der ischämische Schlaganfall ist eine heterogene Erkrankung. Zwar kommt es dabei definitionsgemäss immer zu einer persistierenden oder vorübergehenden zerebralen Durchblutungsstörung, aber die Ursachen einer solchen sind mannigfaltig. Die Suche nach der zu-grunde liegenden Ursache ist essenziell. Sie dient der bestmöglichen Akuttherapie, der Verhinderung von Folgekomplikationen und vor allem der «massgeschneiderten» anschliessenden Sekundärprävention.

Bei der Sekundärprävention kann man grob zwischen der therapeutischen Einstellung, den allgemeinen vaskulären Risikofaktoren (Blutdruck, Dyslipidämie, Diät, etc.) bei allen Schlaganfallpatienten, sowie der spezifischen Therapie basierend auf der Ätiologie unterscheiden.

Einteilung der Ätiologie

Klassischerweise erfolgt die Unterteilung nach der 1993 definierten «Trial of Org. 10172 in Acute Stroke Treatment» (TOAST)-Klassifikation. Hierbei erfolgt die Einteilung in fünf verschiedene Ätiologien nach dem primär vermuteten zugrunde liegenden Mechanismus bzw. dem Vorhandensein einer zugrunde liegenden Erkrankung die zu eben der stattgehabten Durchblutungsstörung geführt hat. Die Einteilung basiert auf der Grundlage des klinischen Eindruckes und der diagnostischen Resultate:¹

• TOAST 1 – makroangiopathisch (symptomatische Stenosen von mindestens 50% an den grossen hirnversorgenden Gefässen, ipsilateral zur Ischämie)

• TOAST 2 – kardioembolisch (z.B. Vorhofflimmern, intrakardialer Thrombus, persistierendes Foramen ovale)

• TOAST 3 – mikroangiopathisch (lakunäre Infarkte mit Läsionen kleiner als 1,5cm Durchmesser)

• TOAST 4 – andere eindeutige Ätiologie (z.B. Vaskulitis, Gerinnungsstörung, Dissektion)

• TOAST 5 – nicht eindeutige Ätiologie
  1. zwei oder mehr Ursachen identifiziert (konkurrierende Ursachen)
  2. unklare Ätiologie trotz ausgedehnter Abklärung
  3. inkomplette Abklärung (z.B. bei frühzeitigem Versterben, Patient möchte Abklärungen nicht)

Neben der alten, aber am häufigsten verwendeten TOAST-Klassifikation gibt es noch neuere Klassifikationen, wie das
ASCOD-Klassifikationssystem oder das «Causative Classification of Stroke (CCS)»-System.^{2, 3}

Bei der ASCOD-Klassifikation handelt es sich um ein System, welches auch Überlappungen der zugrunde liegenden Schlaganfallätiologie und die Wahrscheinlichkeit zwischen dem «Index-Stroke» und jeder einzelnen Kategorie berücksichtigt.³ 2009 wurde ASCO von Amarenco et al. eingeführt und 2013 um das D – für Dissektion – ergänzt.³

Die Kategorien werden in A – «athero-
sclerosis», S – «small-vessel disease»,C– «car- diac», O – «other», D – «dissection» unterteilt.Den verschiedenen Kategorien, auch Phänotypen genannt, werden dann verschiedene Kausalitätsgrade zugeteilt (Tab. 1):

Im Gegensatz zur TOAST- und ASCOD-Klassifikation basiert das CCS-System auf einem Online-Formular, das wie ein Fragebogen aufgebaut ist.⁴ Über einen Link werden Markierungsfelder angeklickt und die verschiedenen Kombinationen dieser Markierungsfelder werden über einen auf Wahrscheinlichkeiten basierenden entscheidungsunterstützenden automatischen Algorithmus ausgewertet.⁴ Dabei werden klinische, epidemiologische, bildgebende Faktoren sowie Laborinformationen aus der Schlaganfallabklärung berücksichtigt und anhand evidenzbasierter Kriterien die wahrscheinlichste Schlaganfallätiologie identifiziert.^4–7

Genau wie bei der ASCOD-Klassifikation erfolgt beim CCS-System die Einteilung der Schlaganfallätiologie in fünf Hauptkategorien nach klinischen Aspekten hinsichtlich des Schlaganfallmechanismus: makroangiopathisch, kardioaortale Embolie, mikroangiopathisch, andere Ursachen und unbestimmte Ursachen. Die Subgruppe der unbestimmten Mechanismen wird weiterhin unterteilt in «kryptogen embolisch», «andere kryptogene Mechanismen», «inkomplette Abklärung» und «nicht klassifizierte Mechanismen». Diese Kategorien werden je nach Evidenzgrad mit dem webbasierten Algorithmus in «evident», «wahrscheinlich» oder «möglich» eingeteilt.⁴

Alle drei Klassifikationssysteme unterteilen die Schlaganfallsubtypen in die gleichen fünf phänotypischen Hauptkategorien, wobei vor allem die TOAST-Klassifikation die Ätiologie primär hinsichtlich des Vorhandenseins oder Fehlens eines zugrunde liegenden Erkrankungsmechanismus kategorisiert. Das CCS-System betrachtet zudem, welche Ursache bei mehreren konkurrierenden Ätiologien am wahrscheinlichsten ist.⁸

Das CCS-System und die ASCOD-Klassifikation erlauben eine verfeinerte Unterteilung der Ätiologie – eine Überlappung mehrerer koexistierender Faktoren wird besser abgebildet, zusätzlich zeigte sich für beide Systeme eine gute Interrater-Reliabilität für die Klassifikation von kardioembolischen, makroangiopathischen und anders klassifizierten Schlaganfällen.^{9, 10}

Diagnostik zur ätiologischen Abklärung

Die Diagnostik gliedert sich grob in zwei Etappen: in die Erstdiagnostik in der Akutphase und die weiterführende Diagnostik, insbesondere zur finalen Festlegung der Sekundärprävention. Die Primärdiagnostik beim akuten ischämischen Schlaganfall beinhaltet für alle Patienten eine zerebrale Bildgebung mittels Gefässdarstellung – CT inklusive CT-Angiografie – und in spezialisierten Zentren insbesondere bei unklarem On-Set der Symptome oder vermuteter Affektion des vertebrobasilären Stromgebiets eine kraniale Magnetresonanztomografie (MRT) inklusive MR-Angiografie.² Zum Routine-Screening in der Akutphase gehört auch ein 12-Kanal-EKG sowie die Labordiagnostik (Abb. 2). Weiterführende bildgebende Abklärungen wie ein Magnetresonanztomogramm (MRT) des Schädels sind insbesondere auch hilfreich, um anhand des akuten Infarktmusters oder weiterer Parenchymschäden wie z.B. älterer oder klinisch stummer Läsionen sowie Gefässpathologien besser abzuschätzen, welche Infarktmechanismen am wahrscheinlichsten sind.²

Es empfiehlt sich auch nach stattgehabter CT-Angiografie, eine farbduplexsonografische Untersuchung der extra- und intrakraniellen Hirngefässe für die Graduierung potenzieller Stenosen nach den NASCET-Kriterien durchzuführen. Zusätzlich sollte zeitnah, während des stationären Aufenthaltes, bei allen Patienten eine kardiale Abklärung mittels transthorakaler Echokardiografie (TTE) oder transösophagealer Echokardiografie (TEE) erfolgen; insbesondere bei jüngeren Schlaganfallpatienten unter <65 Jahren oder klinischem Verdacht auf eine kardiale Emboliequelle wird an den meisten Zentren in der Schweiz eine TEE und ein Bubble-Test mittels TCD empfohlen, um ein persistierendes Foramen ovale (PFO) oder selten auch einen anderen Shunt zu detektieren.^{2, 11}

Bei vielen Schlaganfällen bleibt die Ätiologie weiterhin unklar

Trotz dieser Standarddiagnostik werden aber immer noch bis zu 40% aller ischämischen Schlaganfälle nicht eindeutig klassifiziert.^{12, 13} Das trifft insbesondere bei jüngeren Patienten zu. Das zeigt, dass die empfohlenen Standardabklärungen häufig nicht ausreichend sind. Sie sollten deshalb entsprechend dem aktuellen Studienstand individualisiert ergänzt werden.

Eine zugrunde liegende kardiale Erkrankung ist trotz initial nicht detektiertem Vorhofflimmern (VHF) häufig. In der multizentrischen Crystal-AF-Studie wurde bei 30% der Patienten, welche initial als «kryptogen» klassifiziert wurden, mittels EKG-Monitorings (Implantation eines Eventrecorders) über 3 Jahre ein intermittierendes VHF entdeckt. Entsprechend wird zur intensiveren Suche nach einem intermittierenden VHF ein prolongiertes EKG-Monitoring (z.B. mittels 7-Tage-EKGs oder wiederholten 48-Std.-Holter-EKGs) und/oder eine Implantation eines Eventrecorders empfohlen.^{2, 14}

Neben dem CHA₂DS₂-VASc-Score und dem topografischen Infarktmuster werden zunehmend auch Surrogatmarker einer zugrunde liegenden atrialen Kardiopathie wie z.B. der EKG-Parameter «P-terminal force» in der Brustwandableitung V1 einbezogen.¹⁴ Dabei handelt es sich um eine Verlängerung des negativen terminalen Anteils der P-Welle mit einer Dauer von mehr als 40ms und einer Tiefe von mehr als 0,1mV. Des Weiteren gilt ein PR-Intervall länger als 200ms als ein Surrogatparameter für das Auftreten von Vorhofflimmern bei kryptogenem Schlaganfall, ebenso scheint eine P-Wellen-Dispersion von mehr als 40ms mit dem Auftreten von Vorhofflimmern assoziiert zu sein.^{15, 16} Weitere vielversprechende EKG-Marker, die gemäss der aktuellen Studienlage mit einem neu diagnostizierten Vorhofflimmern assoziiert sind, sind der «advanced interatrial block», der durch eine P-Wellenverlängerung von mehr als 120ms in der EKG-Ableitung II sowie eine negative oder biphasische P-Welle in den Extremitätenableitungen II, III, aVF charakterisiert ist, sowie supraventrikuläre Extrasystolen.^{14, 16–18}

Echokardiografisch kann ein erhöhtes Risiko für einen kardioembolischen Schlaganfall ohne bisherigen Nachweis eines Vorhofflimmerns anhand des Ausmasses der Vorhofdilatation und Grösse des linken Vorhofohrs bewertet werden. So zeigt die aktuelle Datenlage, dass das Ausmass der Vorhofdilatation, der linksatriale Volumenindex, die Grösse des linken Vorhofohrs und die Biomarker im Blutserum wie die natriuretischen Peptide (MR-pro-ANP oder NT-proBNP) prädiktive Marker für einen kardioembolischen Schlaganfall sind, ohne dass ein Vorhofflimmern initial detektiert wurde.^19–23 In seltenen Fällen reicht ein TTE oder TEE nicht aus und ein Herz-CT-/MR muss ergänzend durchgeführt werden, um eine seltenere vermutete kardiale Emboliequelle auszumachen.¹²

Zur Klärung der Frage, ob das aktuelle Ereignis mit einem neu identifizierten persistierenden Foramen ovale (PFO) assoziiert ist, sollte nach Bedingungen, die eine paradoxe Embolie begünstigen, gesucht werden (längere Immobilisation, gleichzeitig vorhandene tiefe Beinvenenthrombose/ Lungenembolie, Valsalva-Manöver, welche dem aktuellen Ereignis vorausgingen, erhöhte D-Dimere). Zur besseren Risikostratifikation eines persistierenden PFO wurde daher der «Risk of Paradoxical Embolism (RoPE)»-Score etabliert. Der RoPE-Score berücksichtigt hierbei das Alter und Hypertonus in der Vorgeschichte ebenso wie Schlaganfälle oder transitorische ischämische Attacken in der Vorgeschichte, Rauchen, Diabetes mellitus und kortikale Infarkte in der zerebralen Bildgebung.²⁴

Je weniger Risikofaktoren bei einem Patienten vorliegen und je jünger der Patient ist, desto höher ist die erreichte Punktzahl (Skala 0–10).²⁵ Die Wahrscheinlichkeit eines pathogenen PFO mit zunehmender Zahl an Risikofaktoren und steigendem Alter ändert sich von bis zu 90% (bei 20- bis 30-jährigen Patienten ohne Risikofaktoren) auf praktisch 0% (bei >60-jährigen Patienten und Vorliegen mehrerer Risikofaktoren).^{26, 27}

Nicht nur kardiale Ursachen kommen als Emboliequelle infrage: Es gibt auch immer mehr Hinweise dafür, dass es auch bei nicht hochgradigen Stenosen aufgrund von vulnerablen Plaques zu arterioarteriellen Embolien kommt.²⁸ Durch neue Verfahren wie MRT-basierte Gewebequantifizierung können vulnerable Plaques detektiert werden, zudem gibt es mittlerweile auch dreidimensionalen Ultraschall und kontrastmittelverstärkten Ultraschall, der zu einer verbesserten Detektion von vulnerablen Plaques führen kann. Zur Detektion von Mikroembolien, die aufgrund von vulnerablen Plaques im Bereich der Karotis oder auch intrakraniell auftreten, kann ein transkranielles Doppler-Monitoring erfolgen, das mindestens eine Stunde am Kopf des Patienten im Bereich der Schläfe angebracht werden sollte und Mikroemboliesignale detektieren kann.^28–30 Laborchemisch gewinnen auch zunehmend neuere Blut-Biomarker wie z.B. Lipoprotein (a) (Lp[a]) eine Bedeutung.³¹ Ein Spiegel über 100nmol/l wird mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert und von der European Society of Cardiology wird seit 2019 empfohlen, die Messung des Lp(a)-Spiegels einmal im Leben durchzuführen (Klasse-IIa-Empfehlung).^32–34 Ebenso zeigte sich in diversen Studien eine Korrelation von Lipoprotein-assoziierter Phospholipase A2 (LpPLA2) mit der Inzidenz von ischämischen Schlaganfällen und im Speziellen auch atherosklerotisch bedingten ischämischen Insulten.³⁵

Sollten die aufgeführten Abklärungen keinen richtungsweisenden Befund hinsichtlich der Schlaganfallätiologie (A – Atherosklerose, S – «small vessel disease», C – «cardial», O – «other», D – Dissektionen) ergeben, sollte eine detaillierte erweiterte Abklärung ergänzt werden. Diese hängt vor allem auch von der gezielten Anamnese und der bisherigen Befundkonstellation ab. Bei proximal embolischem Infarktmuster im MRT, ohne Nachweis einer kardialen oder hämatologischen Grunderkrankung, aber z.B. anamnestischen Hinweisen auf eine B-Symptomatik, sollte an eine tumorassoziierte Genese gedacht werden (v.a. Pankreas- und kleinzelliges Bronchialkarzinom, aber auch Ovarialkarzinom oder andere gynäkologische Tumoren).²

Bei Hautveränderungen, Arthralgie etc. sollten differenzialdiagnostisch eine systemische Vaskulitis oder andere Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis wie die Kollagenosen in Betracht gezogen werden (Details siehe Abb. 2).² Ergeben sich auch in der erweiterten Diagnostik keine richtungsweisenden Ätiologie-bezogenen Befunde, vor allem bei Patienten unter 65 Jahren, kann eine genetische Testung evaluiert werden, auch wenn genetische Ursachen äusserst selten sind. So ergab sich z.B. in Bezug auf Morbus Fabry als Schlaganfallätiologie bei einer europäischen prospektiven Studie von 2011, dass nur 0,6% von 5000 eingeschlossenen jungen Schlaganfallpatienten unter 55 Jahren einen Alpha-Galaktosidase-A-Defizit hatten.³⁶

Literatur: