Therapie der Epilepsien: aktueller Stand und zukünftige Perspektiven

Leitliniengerechte medikamentöse Therapie unter Berücksichtigung von Epilepsiesyndrom, Alter, Geschlecht und Komorbiditäten stellt den Goldstandard der Epilepsiebehandlung dar. Durch neue Entwicklungen auf dem Gebiet der Pharmakotherapie und die zunehmende Bedeutung der „targeted therapy“ bei seltenen genetischen Epilepsien unterliegt die medikamentöse Epilepsietherapie einem stetigen Fortschritt. Auch auf dem Gebiet der Epilepsiechirurgie eröffnen sich durch neue Neuromodulationsverfahren und nichtinvasive operative Techniken weitere Therapieoptionen für Menschen mit medikamentös therapieresistenter Epilepsie.

Hintergrund

Epilepsien zählen zu den häufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen und betreffen etwa 50–70 Millionen Menschen weltweit.¹ Sie stellen eine der Top-5-Ursachen für neurologische Behinderungen dar und sind mit einer zwei- bis dreifach erhöhten Mortalität assoziiert.²

Die Diagnose einer Epilepsie wird gestellt nach mindestens zwei unprovozierten epileptischen Anfällen im Abstand von mehr als 24 Stunden oder nach einem unprovozierten Anfall und bildgebenden oder elektrophysiologischen Befunden, die eine >60%ige Wahrscheinlichkeit für weitere Anfälle erwarten lassen.³ Epilepsien werden entsprechend Anfallstyp, Ursache und Komorbiditäten in fokale, generalisierte, fokale und generalisierte sowie unklassifizierte Epilepsien unterteilt (Abb. 1).⁴ Diese Einteilung ist sowohl für die medikamentöse Behandlung als auch für die Prognose und die Therapieoptionen bei fehlendem Ansprechen auf medikamentöse Therapie von großer Relevanz.

Medikamentöse Therapien: Leitlinien und Geschlechteraspekte

Die medikamentöse Behandlung mit Anfallssuppressiva ist der Goldstandard in der Therapie der Epilepsie. Ziel ist es, das Risiko weiterer Anfälle zu reduzieren und optimalerweise Anfallsfreiheit zu erreichen. Da anhand der aktuellen Studienlage keine Prävention der Entwicklung einer Epilepsie z.B. nach einem Schlaganfall möglich ist⁵ und verfügbare Medikamente ausschließlich epileptische Anfälle unterdrücken, nicht jedoch die Epilepsie selbst behandeln können, erfolgte eine Änderung der Terminologie von Antiepileptikum bzw. Antikonvulsivum zu Anfallssuppressivum (ASM).⁶

Die Wahl des geeigneten ASM erfordert eine differenzierte Herangehensweise unter Berücksichtigung von Epilepsiesyndrom, Geschlecht und Alter der Patient:innen sowie Einbeziehung von Komorbiditäten und Risikofaktoren. Entsprechend den Leitlinien wird bei fokalen Epilepsien Lamotrigin (LTG) als Erstlinientherapie empfohlen.⁷ Bei genetischen generalisierten Epilepsien (GGE) und unklassifizierten Epilepsien stellt Valproinsäure (VPA) die Therapie der ersten Wahl dar.⁸ Dies gilt jedoch nicht für Frauen im gebärfähigen Alter, bei denen eine Konzeption nicht mit hohem Maß an Sicherheit ausgeschlossen werden kann.⁹ Gründe hierfür sind ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen von bis zu 10,3%¹⁰ sowie ein 2,4- bis 5-fach erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Erkrankungen (ASD) und intellektuelle Beeinträchtigung (ID) bei Kindern, die in utero gegenüber VPA exponiert waren.^{11, 12} LTG und Levetiracetam (LEV) sollten hier als Erstlinientherapie gewählt werden, wobei Letzteres in Monotherapie bei GGE im „off-label use“ eingesetzt wird (Abb. 2).⁹

Dies unterstreicht die Wichtigkeit, geschlechterspezifische Aspekte in der medikamentösen Behandlung von Menschen mit Epilepsie zu berücksichtigen. Neben VPA ist auch Topiramat (TPM) mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Fehlbildungen von bis zu 6,3%¹⁰ und einem 2,8- bis 4-fachen Risiko für ASD und ID assoziiert.¹² Basierend auf einer von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) in Auftrag gegebenen und im Jänner 2024 veröffentlichten Studie ergeben sich erstmals auch Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter drei Monate präkonzeptionell VPA einnahmen. Trotz methodologischer Kritik an dieser Studie wird aufgrund dessen auch eine umfassende Aufklärung von Männern unter Therapie mit VPA empfohlen, wobei gegebenenfalls eine Therapieanpassung bei Kinderwunsch nach individueller Risiko-Nutzen-Abschätzung erwogen werden kann.¹³

„Gamechanger“ in der medikamentösen Behandlung und neue Medikamente in der Pipeline

Durch die Entwicklung neuer ASM konnten in den vergangenen Jahrzehnten besonders in puncto Verträglichkeit, aber auch Therapieansprechen bemerkenswerte Fortschritte erzielt werden, wenngleich der Anteil therapieresistenter Patient:innen bei etwa 35% unverändert bleibt.¹⁴

Cenobamat

Cenobamat (CNB) (Ontozry®), seit März 2021 durch die EMA zur Zusatztherapie fokaler Epilepsien zugelassen, wird von einigen Expert:innen als potenzieller „Gamechanger“ in der medikamentösen Epilepsiebehandlung gesehen.¹⁵ Es zeichnet sich durch einen dualen Wirkmechanismus aus: Einerseits verstärkt es die Inaktivierung spannungsabhängiger Natriumkanäle, andererseits wirkt es als positiver allosterischer Modulator am GABA-A-Rezeptor. In zwei doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studien zeigte CNB eine mediane Reduktion der Anfallsfrequenz von bis zu 55,6% (bei 200mg/ 400mg, versus Placebo 21,5–24%)^{16, 17} und eine Rate von 50%-Respondern (Patient:innen mit 50%iger Reduktion der Anfallsfrequenz) von 50,1%.¹⁸ In randomisiert-kontrollierten Studien (RCTs) zur Add-on-Therapie mit ASM der dritten Generation bei fokalen Epilepsien konnte CNB die höchste Anfallsfreiheitsrate von 18% erzielen (LTG 0,8%, LEV < 6,34%).¹⁹ Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen dosisabhängig Somnolenz, Schwindel, Gangstörung, Nystagmus und Diplopie. Diese treten besonders in Kombination mit anderen ASM mit ähnlichem Wirkmechanismus wie Benzodiazepinen oder Natriumkanalblockern auf. Aufgrund einer möglichen dosisabhängigen Verkürzung des QTc-Intervalls werden ein 12-Kanal-EKG vor Therapieeinleitung sowie regelmäßige EKG-Kontrollen unter Therapie empfohlen, wobei ein Short-QT-Syndrom eine Kontraindikation darstellt. Weiters wurde das sehr seltene Risiko eines DRESS-Syndroms („drug rash with eosinophilia and systemic symptoms“) beschrieben. Aufgrund von Interaktionen von CNB mit hepatalen CYP450-Isoenzymen (CYP2C19-Inhibitor, CYP3A4- und CYP2B6 Induktor) können Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten auftreten.

Fenfluramin

Fenfluramin (FFA), zugelassen als Orphan Drug (Fintepla®) zur Zusatztherapie des Dravet- und Lennox-Gastaut-Syndroms, hat eine bewegte Geschichte: Ursprünglich wurde es als Appetitzügler eingesetzt, dann 1997 wegen des Auftretens von Herzklappenveränderungen und pulmonalarteriellem Hypertonus (PAH) vom Markt genommen. Seine Wirksamkeit beim Dravet-Syndrom wurde bereits in den 1980er/1990er-Jahren entdeckt.^20–23 Der Mechanismus, über den FFA eine anfallssuppressive Wirkung entfaltet, ist nicht gänzlich geklärt, wobei serotoninerge Effekte sowie eine positive allosterische Modulation am Sigma-1-Rezeptor vorliegen. Drei RCTs^{24, 25} und eine Open-Label-Verlängerungsstudie²⁶ bei Dravet-Syndrom zeigten eine „number needed to treat“ (NNT) von 2–3 für eine Reduktion der Anfallsfrequenz von 50–75%, was bei diesen schwer behandelbaren Epilepsiesyndromen mit hochfrequenten Sturzanfällen eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität bedeutet. Engmaschige echokardiografische Kontrollen sind aufgrund des Risikos von Herzklappenveränderungen und PAH obligatorisch, Klappenvitien und vorbestehende PAH stellen Kontraindikationen dar. Häufige Nebenwirkungen sind Somnolenz und Müdigkeit sowie gastrointestinale Beschwerden wie Appetitlosigkeit, Erbrechen und Gewichtsverlust.^25,27 Durch Interaktionen mit CYP450-Isoezymen (CYP2D6-Inhibitor, CYP2B6- und CYP3A4-Induktor) können relevante Wechselwirkungen mit anderen ASM auftreten.

Cannabidiol

Cannabidiol (CBD) (Epidyolex®) ist zur Zusatztherapie bei Dravet- und Lennox-Gastaut-Syndrom in Kombination mit Clobazam sowie bei tuberöser Sklerose ohne Clobazam zugelassen. Eine systematische Metaanalyse von 16 Studien mit insgesamt 668 Patient:innen ergab eine statistisch signifikante Reduktion der Anfallsfrequenz im Vergleich zu Placebo (SMD: −1,50, 95%CI: −3,47–0,47, p<0,01).²⁸ Darüber hinaus wurde durch Betreuungspersonen eine positive Wirkung auf Stimmung, Wachsamkeit, Kognition, Emotion und Schlaf berichtet.²⁹ Die häufigsten Nebenwirkungen umfassen Sedierung, Diarrhö, Gewichtsverlust und neuropsychiatrische Symptome. Eine systematische Metaanalyse zum Vergleich der Therapieoptionen bei Dravet-Syndrom zeigte, dass CBD mit einer geringeren Anfallsansprechrate als FFA und Stiripentol, aber auch mit einer geringeren Rate an Nebenwirkungen assoziiert war.³⁰

XEN1101 und BHV-7000

Der Blick in die Zukunft der medikamentösen Epilepsietherapie ist vielversprechend. Aktuell befinden sich neue Substanzen in der Entwicklung, die das Potenzial haben, die Behandlungslandschaft weiter zu verändern. XEN1101 (Azetukalner), ein neuartiger Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3)-Kaliumkanal-Aktivator, zeigte in einer Phase-IIb-Studie bei Erwachsenen mit fokaler medikamentös therapieresistenter Epilepsie eine dosisabhängige und signifikante Reduktion der Anfallsfrequenz von bis zu 52,8% (Placebo: 18,2%; p<0,001) bei guter Verträglichkeit.³¹ Ein weiterer Kandidat mit ähnlichem Wirkmechanismus ist BHV-7000, ebenso ein selektiver Aktivator des Kv7.2/7.3-Kaliumkanals, der in Phase-I-Studien eine geringere Rate an zentralnervösen Nebenwirkungen zeigte, insbesondere keine Somnolenz, was einen Paradigmenwechsel in der Epilepsietherapie bedeuten könnte.³²

Everolimus

Zunehmend gewinnt auch die Rolle der Genetik an Bedeutung, die eine „targeted therapy“ für spezifische genetische Epilepsien ermöglicht. Dies ist besonders bei Erkrankungen wie dem Komplex der tuberösen Sklerose relevant, einer autosomal-dominanten Phakomatose, die durch Mutationen im TSC-1 oder TSC-2-Gen zu einer verminderten Inhibition des mTOR-Signalwegs führt. Hier kommt Everolimus, ein mTOR-Inhibitor, als Add-on-Therapie zum Einsatz.³³ Die Identifikation genetischer Ursachen und das Verständnis der zugrunde liegenden Pathophysiologie ermöglichen zukünftig eine präzisere und individualisierte Therapie bei einer Vielzahl von Epilepsien und anderen neurologischen Erkrankungen. Wenngleich viele genetische Ursachen selten sind, stellen diese insbesondere bei jüngeren Patient:innen individuelle Herausforderungen in der Behandlung dar, die nur durch internationale Zusammenarbeit, wie das „rare disease reference network“, adressiert werden können.

Epilepsiechirurgie und Neuromodulation

Etwa 30–35% aller Menschen mit Epilepsie können durch medikamentöse Therapie keine Anfallsfreiheit erreichen und gelten als medikamentös therapieresistent.^{14, 34} Dies ist definiert als das Versagen von zwei geeigneten und ausreichend dosierten ASM in Mono- oder Kombinationstherapie.³⁵ Epilepsiechirurgie stellt für einen Teil dieser Patient:innen eine potenziell kurative Therapieoption dar, wobei – abhängig vom Epilepsiesyndrom – Anfallsfreiheit in bis zu 70–80% erzielt werden kann.^36,37 Voraussetzung für einen epilepsiechirurgischen Eingriff ist die Identifikation einer umschriebenen „epileptogenen Zone“ (EZ) mittels multimodaler prächirurgischer Abklärung, deren Entfernung zu Anfallsfreiheit führen soll.³⁸

Nichtresektive Verfahren

Neben resektiven Verfahren, wie beispielsweise der anterioren 2/3-Resektion des Temporallappens oder der selektiven Amygdala-Hippokampektomie bei Temporallappenepilepsie (TLE), gewinnen nicht-resektive Techniken zunehmend an Bedeutung.^{39, 40} Hierzu gehören die laserinduzierte Thermotherapie (LITT)⁴¹ und die Radiofrequenzthermokoagulation⁴², deren Vorteile in der geringeren Invasivität und der Möglichkeit, operativ schwer zugängliche oder multifokale EZ zu behandeln, liegen. Nachteile sind das Fehlen einer Histologie und potenziell geringere Anfallsfreiheitsraten.

Neuromodulation

Ein weiteres zukunftsträchtiges Feld ist die Neuromodulation, die Optionen wie den Vagusnerv-Stimulator, die „deep brain stimulation“ des anterioren Thalamus und die responsive Neurostimulation bietet (Abb. 3).⁴³ Diese kommen bei Inoperabilität aufgrund multifokaler EZ oder Lokalisation des Anfallsursprungs in eloquenten Hirnarealen zum Einsatz und können zwar keine Anfallsfreiheit, jedoch eine signifikante Reduktion der Anfallsfrequenz und Medikamentenlast erzielen. Neue Entwicklungen, wie die epikranielle Applikation von Stimulationselektroden bei Epilepsie (EASEE®), sind hier hervorzuheben.⁴⁴ Bei dieser Technik werden Stimulationselektroden subkutan epikraniell über dem suspizierten epileptogenen Fokus implantiert, wobei durch Hochfrequenzstimulation eine Unterbrechung der Anfallsaktivität und durch Gleichstromstimulation eine Neuromodulation erzielt werden können. In zwei nichtrandomisierten, unkontrollierten multizentrischen Studien mit 34 Patient:innen mit medikamentös therapieresistenter Epilepsie zeigte EASEE® nach 6 Monaten eine Rate von 50%-Respondern von 53%,⁴⁴ welche nach 2 Jahren auf 64% anstieg.⁴⁵ Im Langzeitverlauf zeigte sich eine mediane Reduktion der Anfallsfrequenz von 68% nach 18 bis 24 Monaten, bei einer Retentionsrate von 81% nach 2 Jahren.⁴⁵ Nebenwirkungen waren zumeist mild und passager, in Form von Kopfschmerzen, lokaler Schwellung und vorübergehender Zunahme der Anfallsfrequenz. EASEE® stellt somit eine wirksame Therapieoption für ausgewählte Patient:innen mit medikamentös therapieresistenter fokaler Epilepsie dar.

Fazit und Ausblick

Der aktuelle Stand der Epilepsietherapie ist geprägt von kontinuierlichen Fortschritten sowohl in der medikamentösen Behandlung als auch in der Epilepsiechirurgie. In Österreich orientiert sich die Therapie an Leitlinien, die auch geschlechterspezifische Aspekte berücksichtigen, insbesondere in Hinblick auf potenziell teratogene Risiken von ASM wie VPA und TPM. Die stetige Entwicklung neuer ASM, wie Cenobamat und Fenfluramin, bietet neue Hoffnung für Patient:innen mit medikamentös therapieresistenten Epilepsien und schwer behandelbaren Entwicklungs- und epileptischen Enzephalopathien. Darüber hinaus sind vielversprechende neue Medikamente, wie die Aktivatoren des KCNQ2/3-Kaliumkanals, in der Pipeline. Die zunehmende Bedeutung der „targeted therapy“ bei Epilepsien mit klarer genetischer Ursache wird die Behandlung weiter revolutionieren. Für Patient:innen mit medikamentös therapieresistenter Epilepsie bieten die Epilepsiechirurgie, insbesondere durch die Entwicklung nichtresektiver Verfahren mit geringerer Invasivität, sowie neue Neuromodulationsansätze wie z.B. EASEE® zusätzliche Behandlungsoptionen. Insgesamt ist die Therapie der Epilepsien auf einem dynamischen Weg, der sich an den individuellen Bedürfnissen der Patient:innen orientiert und zukünftig durch die zunehmende Identifikation genetischer Ursachen weitere Fortschritte verspricht.

Literatur: