Lokoregional fortgeschrittene Oropharynxkarzinome

HPV-positive Oropharynxkarzinome sind sehr strahlensensitiv und zeigen ausgezeichnete Tumorkontrollraten. Anhand rezenter Daten ist davon auszugehen, dass betroffene Patienten nach aktuellem Therapiestandard überbehandelt werden. Für die Therapiedeeskalation zur Reduktion von Langzeittoxizitäten wurden verschiedene Ansätze untersucht.

Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereiches werden interdisziplinär behandelt. In den frühen Stadien erfolgt in der Regel eine alleinige Operation. Sind postoperativ Risikofaktoren für ein erhöhtes Rezidivrisiko (großer Tumor, Lymphknotenbefall mit Kapselüberschreitung, keine vollständige Entfernung des Tumors im Gesunden) vorhanden, erhalten die Patienten eine adjuvante Bestrahlung, ggf. in Kombination mit einer Chemotherapie. Alternativ kann bei Inoperabilität oder auf Wunsch des Patienten auch eine alleinige Radiochemotherapie erfolgen. Die Nebenwirkungen einer solchen intensiven Tumortherapie sind oft irreversibel und beeinflussen die Lebensqualität der Patienten maßgeblich (Abb. 1).

© Created with BioRender.com

Abb. 1: Frühe und späte (chronische) Nebenwirkungen einer Behandlung eines Oropharynxkarzinoms (modifiziert nach „Human Body Comparison“, created with BioRender.com, 2020)

Oropharynxkarzinome

Eine Subgruppe der Kopf-Hals-Tumoren bilden die Oropharynxkarzinome, die sich im Bereich des Gaumens, der Tonsillen und am Zungengrund manifestieren. Wie bei anderen Plattenepithelkarzinomen gelten als Risikofaktoren karzinogene Substanzen wie Alkohol sowie Rauchen, aber auch eine HPV-Infektion. Studien konnten belegen, dass HPV-assoziierte Oropharynxkarzinome ein besseres Therapieansprechen zeigen und somit eine bessere Prognose aufweisen.^1,2 Das wird in der aktuellen 8.TNM-Klassifikation berücksichtigt, die die HPV-assoziierten Oropharynxkarzinome als eigenständige Tumorentität aufführt. In einer aktuellen Arbeit konnte bestätigt werden, dass HPV-positive Tumoren sehr strahlensensitiv sind und exzellente Tumorkontrollraten³ aufweisen. Basierend auf diesen Erkenntnissen ist davon auszugehen, dass Patienten mit einem HPV-positiven Oropharynxkarzinom nach aktuellem Therapiestandard überbehandelt werden. Daher ist das Anliegen aktueller Studien, eine Therapiedeeskalation zur Reduktion von Langzeittoxizitäten, bei einer möglichst unverändert guten Tumorkontrolle, zu untersuchen. Hierzu gibt es verschiedene Ansätze. Es werden eine Reduktion der Strahlendosis nach Induktionschemotherapie, die Modifikation oder der Verzicht auf eine zusätzliche Chemotherapie zur Bestrahlung oder die alleinige Operation (Verzicht auf adjuvante Therapie) untersucht (Tab. 1).

Tab. 1: Übersicht und Optionen zur Therapiedeeskalation anhand klinischer Studien

Dosisdeeskalation nach Induktionschemotherapie

Eine Möglichkeit, die Therapie zu deeskalieren, ist die Applikation einer Induktionschemotherapie. In der ECOG1308-Studie wurden Patienten mit einem lokoregionär fortgeschrittenen Oropharynxkarzinom mit einer neoadjuvanten Chemotherapie vor primärer Radiochemotherapie behandelt. In 70% der Patienten konnte durch die Induktionschemotherapie (3 Zyklen Cisplatin, Paclitaxel, Cetuximab) eine klinische Komplettremission erreicht werden. In diesen Fällen wurde schließlich die Bestrahlungsdosis von 69,3Gy auf 54Gy reduziert. Vor allem bei Patienten mit <cT4, <cN2c und max. 10 „pack years“ konnte ein hervorragendes Therapieansprechen erreicht werden (progressionsfreies 2-Jahres-Überleben 96%). Die Reduktion der Dosis auf ≤54Gy resultierte in einer besseren Schluckfunktion der Patienten.⁴ Eine weitere ähnliche Studie (CCRO-022) konnte bei Patienten, die nach einer Induktionschemotherapie mit Carboplatin/Paclitaxel mindestens ein partielles Ansprechen zeigten, eine Dosisreduktion um 15–20% umsetzen. Auch diese Patienten zeigten ein sehr gutes progressionsfreies2-Jahres-Überleben von 93% und geringere therapiebedingte Toxizitäten.⁵

Alleinige Strahlentherapie

Um Therapienebenwirkungen zu reduzieren, untersucht die NRG-HN002-Studie die Durchführung einer alleinigen Strahlentherapie. In Patienten mit einem p16-positiven Oropharynxkarzinom und weniger als 10 „packyears“ wurde eine normofraktionierte oder hypofraktionierte Bestrahlung mit 60Gy als Therapie mit und ohne zusätzliche Cisplatin-basierte Chemotherapie verglichen. In der Radiochemotherapie-Gruppe zeigte sich im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie wiederum ein höheres progressionsfreies 2-Jahres-Überleben (90,5% vs. 87,6%). Zwar traten mehr akute Nebenwirkungen im Radiochemotherapie-Arm auf, jedoch ist zu beachten, dass es keine Unterschiede im Auftreten der irreversiblen Spätnebenwirkungen gab. Diese Studie belegt einen Benefit der zusätzlichen Chemotherapie.⁶

Deeskalation der postoperativen Radio(chemo)therapie

Eine Vielzahl von Studien befasst sich mit einer Deeskalation der Radiochemotherapie nach durchgeführter Operation. In der Phase-II-StudieMC1273 wurde bisher die deutlichste Dosisdeeskalation durchgeführt. Behandelt wurden Patienten mit einem p16-positiven Oropharynxkarzinom und maximal 10 „pack years“ nach R0-Resektion. Der primäre Endpunkt war wieder die lokoregionäre Kontrolle nach 2 Jahren. Im Falle einer extrakapsulären Extension (ECE) der Lymphknotenmetastasen nach Operation erfolgten eine Bestrahlung mit 36Gy und eine simultane Chemotherapie mit Docetaxel bzw. bei lymphovaskulärer oder perineuraler Invasion mit 30Gy und Docetaxel. Nach 2 Jahren lag das progressionsfreie Überleben bei 91,1% sowie die lokoregionale Kontrolle (LRC) bei 96,2%. Diese Ergebnisse sind mit historischen Kontrollen vergleichbar (z.B. LRC in der RTOG0234-Studie: 86,4%).⁷ In der darauf aufbauenden Phase-III-Studie MC1675wurde bei Patienten mit einem Oropharynxkarzinom mit intermediärem Risiko die dosisdeeskalierte Behandlung mit Docetaxel und 30Gy bzw. 36Gy (ECE) mit der Standardbehandlung mit Cisplatin und 60Gy hinsichtlich der Nebenwirkungen und des Therapieansprechens verglichen. Insgesamt zeigte sich eine Überlegenheit der Standardtherapie hinsichtlich des progressionsfreien und fernmetastasenfreien Überlebens sowie der lokalen Kontrolle. Dieser Unterschied wurde insbesondere in der Gruppe der pN2- und ECE-positiven Tumoren deutlich (progressionsfreies Überleben von 42,9% vs. 100%, lokoregionäre Kontrolle 77% vs. 100% sowie metastasenfreies Überleben von 59,4% vs. 100%).⁸

In der ECOG3311-Studie wurden die Patienten anhand des postoperativen Risikoprofils eingestuft und eine Dosisdeeskalation wurde durchgeführt. Bei Patienten mit einem Tumor mit niedrigem Risiko (pT1–2, pN0–1) erfolgte eine regelmäßige Tumornachsorge, bei intermediärem Risiko (knappe Schnittränder, ECE<1mm, 2–4 LK-Metastasen, Pn1, L1) erfolgte eine Randomisierung in eine 50-Gy- vs. 60-Gy-Gruppe sowie bei hohem Risiko (R1, ECE oder mind. 5 LK-Metastasen) eine simultane adjuvante Cisplatin-basierte Radiochemotherapie mit 66Gy. Die progressionsfreien Überlebensraten nach 2 Jahren waren bei niedrigem Risikoprofil 96,9% und hohem Risikoprofil 90,7%. In der intermediären Gruppe zeigten sich vergleichbare Werte in der 60- und 50-Gy-Gruppe (96% vs. 94,9%). Diese Studie verdeutlicht den Benefit einer Stratifizierung der Patienten. So konnten in der Hochrisiko-Gruppe nahezu die klinischen Ergebnisse der Niedrigrisiko-Gruppe erreicht werden.⁹

Auch in der PATHOS-Studie wurden die Patienten nach erfolgter Resektion eines Oropharynxkarzinoms in drei Gruppen entsprechend den Risikoprofilen eingeteilt.¹⁰ Die Patienten in der Gruppe mit niedrigem Risiko erhielten ebenso wie in der ECOG3311-Studie keine adjuvante Therapie. Patienten der Gruppe mit intermediärem Risiko wurden mit einer adjuvanten Bestrahlung entweder in Standarddosierung oder in reduzierter Dosierung behandelt und die Hochrisiko-Gruppe mit einer Radiochemotherapie oder alleiniger Bestrahlung. Die Daten zur Schluckfunktion und zum Überleben werden mit großem Interesse erwartet.

Eine weitere Studie, die sich aktuell in der Rekrutierungsphase befindet, ist die DELPHI-Studie (NCT03396718). In dieser multizentrischen Studie erfolgt eine zweistufige Dosisreduktion. Die primären Endpunkte sind frühe und späte Toxizitäten. Zudem erfolgt die Erfassung der Lebensqualität der Patienten.

Deeskalation der simultanen Systemtherapie

Neben der adjuvanten Bestrahlung wurde auch eine Modifikation der Systemtherapie untersucht. In der randomisierten, multizentrischen RTOG-1016-Studie wurden insgesamt über 700 Patienten mit einem p16-positiven Oropharynxkarzinom behandelt. Die Patienten wurden anhand von Risikofaktoren (T- und N-Status, Raucherstatus und ECOG) stratifiziert. Die Behandlung erfolgte dann in zwei Armen. Im Kontrollarm wurde eine Bestrahlung mit Cisplatin (100mg/m² KOF, d1, d22) und im Experimentalarm mit Cetuximab (400mg/m² KOF „loading dose“ + 250mg/m² KOF/Woche) kombiniert. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied im Toxizitätsprofil beider Therapiearme, aber sowohl das progressionsfreie als auch das Gesamtüberleben und die lokale Kontrolle waren im Experimentalarm schlechter.¹¹

Diese Ergebnisse werden von einer weiteren randomisierten Phase-III-Studie (De-ESCALaTE) gestützt, welche die simultane Systemtherapie untersucht. Insgesamt erhielten 334 Patienten mit einem HPV-positiven Oropharynxkarzinom eine normalfraktionierte Bestrahlung über 7 Wochen in insgesamt 32 Zentren. Im Kontrollarm erhielten die Patienten zur Bestrahlung 100mg/m² KOF Cisplatin alle 3 Wochen und im Experimentalarm Cetuximab („loading dose“ von 400mg/m² KOF und dann 250mg/m² KOF wöchentlich). Verglichen wurden hier die Toxizitäten (Grad 3 und höher) nach 2 Jahren. Diese Studie ergab keine signifikanten Unterschiede im Toxizitätsprofil beider Therapiearme. Aber es zeigten sich auch hier im Experimentalarm mehr Rezidive sowie ein kürzeres Gesamtüberleben nach 2 Jahren (97,5% vs. 89,4%).¹²

Diese Studien bestätigen die aktuelle Standardchemotherapie mit Cisplatin. Um das Toxizitätsprofil der Chemotherapie mit Cisplatin zu evaluieren, erhielten Patienten mit einem sehr hohen Rezidivrisiko nach OP in der JCOG1008-Studie entweder eine simultane Radiochemotherapie mit Cisplatin 100mg/m² KOF alle 3 Wochen oder mit Cisplatin 40mg/m² KOF wöchentlich. Insgesamt wurden 261 Patienten eingeschlossen. Die 3. Interimsanalyse zeigte, dass die Behandlung mit Cisplatin 40mg/m² KOF wöchentlich der Behandlung mit Cisplatin 100mg/m² KOF dreiwöchentlich nicht unterlegen ist und seltener zu Neutropenien, Infektionen, der Beeinträchtigung der Nierenfunktion und des Hörvermögens führt.¹³

Zukünftige Therapiedeeskalationsansätze

Zukünftige Therapiedeeskalationsansätze bilden eine weitere Individualisierung der Therapie. Beispielsweise sollen mittels radiologischer Untersuchungen (PET-basierter Untersuchungen) hypoxische Areale detektiert werden, damit sie dann wieder zielgerichtet behandelt werden.¹⁴