Trichloressigsäure in der Behandlung der zervikalen intraepithelialen Neoplasie

Konservatives Management von Zervixdysplasien

Jatros

Autor:

Dr. Stephanie Geisler

Autor:

Ao. Univ.-Prof. Dr. Paul Speiser

Universitätsklinik für Frauenheilkunde Medizinische Universität Wien E-Mail: paul.speiser@meduniwien.ac.at

30.11.2017

Die Anzahl der Zervixkarzinom-Neuerkrankungen konnte in Ländern mit gut etablierten Vorsorgeprogrammen signifikant gesenkt werden. In Entwicklungsländern jedoch nimmt das Zervixkarzinom weiterhin eine führende Position bezogen auf Krebsinzidenz und Mortalität ein.1 Die sogenannte zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) stellt eine Präkanzerose des Zervixkarzinoms dar. Das Management der CIN zielt auf die Verhinderung einer malignen Entartung ab, gleichzeitig sollen aber Übertherapien vermieden werden, um die Funktion und Anatomie der Cervix uteri zu erhalten. <hr /> In Österreich wurden im Jahr 2014 bei 375 Frauen bzw. 8/100 000 die Diagnose Zervixkarzinom gestellt, rund 42 % starben daran. Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Diagnose Zervixkarzinom lag bei 52,2 Jahren.2 <h2>Wichtigster Auslöser: HP VInfektionen</h2> Der wichtigste ätiologische Faktor in der Entstehung des Zervixkarzinoms ist eine Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV), eine der häufigsten sexuell übertragenen Infektionen weltweit. Die Chance einer spontanen Ausheilung einer Infektion mit HPV innerhalb von 12 bis 24 Monaten ist mit rund 70 bzw. 91 % sehr hoch.3, 4 Voraussetzung für das Entstehen einer dysplastischen Veränderung ist die Persistenz der HPV-Infektion. Der überwiegende Teil aller Zervixdysplasien entsteht an der sogenannten Transformationszone, einer Zone mit physiologischer Metaplasie.5 Durch HPV verursachte Veränderungen haben eine sehr hohe Spontanremissionsrate. Diese ist bei den HPV-Subtypen 16 und 18 deutlich geringer und aus diesem Grund sind diese Subtypen für rund 70 % der Zervixkarzinome verantwortlich.6 In der Altersgruppe der 15- bis 24-Jährigen ist die Prävalenz der HPV-Infektion am höchsten.7 Bei Persistenz der Virusinfektion kommt es schließlich zum Auftreten von höhergradigen Dysplasien, deren Prävalenz in der Gruppe der 25- bis 35-Jährigen am höchsten ist. Da die Rate der Entartung von einer höhergradigen Dysplasie zum Karzinom unter 1 % im Jahr liegt, ist die Prävalenz des Zervixkarzinoms in der Gruppe der 45- bis 55-Jährigen am höchsten.1, 8 Aufgrund der langen Latenzzeit von einer HPV-Infektion mit geringgradigen zytologischen Zellveränderungen, die eine hohe Spontanremissionsrate aufweisen, bis zum Karzinom tritt das Zervixkarzinom mit 1,4/100 000 pro Jahr in der Gruppe der unter 25-Jährigen ausgesprochen selten auf.9, 10 Die Therapieempfehlungen in dieser Altersgruppe sind daher zurückhaltender als für Frauen mit 25 Jahren oder älter. Das Durchschnittsalter der Patientinnen bei CIN-Diagnose liegt zwischen 25 und 35 Jahren, CIN betrifft somit vor allem Frauen im gebärfähigen Alter, meist mit noch bestehendem Kinderwunsch.1, 11 <h2>Spontanremission niedriger CIN -Grade möglich</h2> CIN 1, die mildeste Form der Zervixdysplasie, bildet sich meist selbstständig wieder zurück. In einer retrospektiven Studie mit 680 Patientinnen mit CIN 1 konnte bereits nach 6 Monaten bei 49 % der Patientinnen eine Spontanremission nachgewiesen werden. Nach 12 Monaten zeigten weitere 50 % der Patientinnen mit vorerst noch persistierender CIN 1 eine Remission. Nur rund 1 % der Patientinnen mit CIN 1 zeigen ein erhöhtes Risiko einer Invasion.12 Die Regressions- bzw. die Progressionswahrscheinlichkeit der CIN 1 scheinen dabei vom Schweregrad der vorausgehenden zytologischen Veränderung abhängig zu sein. CIN 1 mit vorangehenden ASC-US (&bdquo;atypical squamous cells of undetermined significance“) oder LSIL (&bdquo;low grade squamous intraepithelial neoplasia“) zeigten in 4–13 % eine Progression zu CIN 2/3 innerhalb von 6 bis 24 Monaten. Hingegen hatten Patientinnen mit einer vorangehenden ASC-H(&bdquo;atypical squamous cells of undetermined significance, cannot rule out HSIL)- oder HSIL(&bdquo;high grade squamous intraepithelial neoplasia“)-Zytologie ein 5-Jahres-Risiko von 15 % , eine CIN 3+ zu entwickeln.13–16 Histologisch gesicherte CIN-2-Läsionen bilden sich in 40–58 % der Fälle auch ohne Therapie wieder zurück, während 22 % eine Progression zu CIN 3 und 5 % eine invasive Dynamik zeigen.17–20 In der Gruppe der 15- bis 25-Jährigen beträgt die Spontanremissionsrate einer CIN 2 innerhalb von drei Jahren 68 % und ist sehr vom HPVSubtyp abhängig. Liegt keine HPV-16- oder -18-Infektion vor, so beträgt die Spontanremissionsrate 78 % , andernfalls 55 % .21 Die Spontanregressionsrate für CIN 3 wird in der Literatur mit 32–47 % angegeben; 12–40 % zeigen eine Progression zum invasiven Karzinom.20, 22–25 <h2>Management der unterschiedlichen CIN -Grade</h2> In den Leitlinien der American Society for Colposcopy and Cervical Pathology werden je nach vorliegender Pathologie zwei Formen des CIN-Managements empfohlen: Observanz mit engmaschigen Kontrollintervallen oder Therapie mittels operativer oder ablativer Verfahren. Observanz bzw. eine &bdquo;Wait and see“-Strategie mit regelmäßigen Kontrollintervallen wird bei geringgradigen Dysplasien und CIN bei Frauen zwischen 21 und 24 Jahren bevorzugt. Des Weiteren heißt es in der Leitlinie, dass bei adäquater Kolposkopie sowohl Exzision als auch Ablation im Management von Frauen mit histologisch gesicherter CIN 2 oder 3 akzeptabel sind. Die Datenlage für dieses Vorgehen ist so gut, dass das Evidenzniveau in der Leitlinie mit dem höchsten Wert &bdquo;AI“ angegeben wird.26 In Österreich ist der derzeitige Goldstandard der Therapie der mittel- bis hochgradigen histologisch gesicherten CIN und der persistierenden niedrig- bis mittelgradigen CIN die Konisation, bevorzugt mit der elektrischen Schlinge (LLETZ). Ein wesentlicher Vorteil der Konisation ist die Möglichkeit der Histologiegewinnung im Gegensatz zur Ablation (Destruktion der Transformationszone). Die Exzision ist daher im Falle einer inadäquaten Kolposkopie und einer diagnostischen Diskrepanz (Zytologie/ Histologie-Befund) obligat.27 Bei Ausschluss eines invasiven Geschehens ist Ablation eine konservative Therapiealternative. Ablation und Exzision sind beide ambulant möglich, weisen eine geringe Rate an peri- und postoperativen Komplikationen auf und zeigen beide hohe Erfolgsraten im Bereich von 90–95 % .26, 28, 29 Trotz geringer unmittelbarer Morbidität deutet die aktuelle Studienlage auf ein erhöhtes Risiko für längerfristige Komplikationen nach Konisation hin: Infolge von zwei oder mehr Konisationen, einer erhöhten Exzisionstiefe bzw. eines größeren Konusvolumen steigt das Risiko einer Zervixstenose, ebenso das Risiko einer Frühgeburt, eines vorzeitigen Blasensprungs und/oder eines erniedrigten Geburtsgewichts in nachfolgenden Schwangerschaften.30–33 Kryotherapie und CO2-Laser-Ablation stellen die häufigsten ablativen Verfahren dar, wohingegen Kältekoagulation und Diathermie eher selten zum Einsatz kommen. Die Kryotherapie ist günstig und einfach in der Anwendung, hat allerdings als häufigste Nebenwirkung einen übel riechenden Ausfluss, der bis zu mehreren Wochen anhalten kann.28, 34 Nach der Kryotherapie kann die Transformationszone in den Zervikalkanal zurückweichen, was darauffolgende Kolposkopien schwierig macht. Beides tritt bei der Laserablation eher selten auf.35, 36 Der CO2-Laser hat allerdings den Nachteil, dass das Nachblutungsrisiko höher ist als bei der Kryotherapie. Außerdem erfordert der CO2-Laser ein spezialisiertes Training, teures Equipment und meist eine Vollnarkose, da die Anwendung als sehr schmerzhaft empfunden wird.28 <h2>TCE als Therapiealternative</h2> Neben chirurgischen und ablativen Verfahren wurden auch topische oder orale Wirkstoffe, Immunmodulatoren, therapeutische Impfungen oder die fotodynamische Therapie (Cidofovir, Imiquimod, All-trans- Retinsäure, Zyklooxygenase-2-Inhibitoren, Difluoromethylornithin, Diindolylmethan, ZYC1a1, Trichloressigsäure etc.) in der Behandlung der Zervixdysplasie als Alternativen untersucht. Aufgrund mangelhafter Effektivität, nicht signifikanter Ergebnisse und/oder eines ungünstigen Nebenwirkungsprofils konnte keine davon die aktuellen Therapiestandards übertreffen.37–45 In Zusammenarbeit mit der klinischen Abteilung für Gynäkologie und gynäkologische Onkologie der medizinischen Universität Wien wurde im Rahmen einer retrospektiven Studie die Wirksamkeit der topischen Anwendung von Trichloressigsäure (TCE) in 85 % iger Konzentration untersucht. TCE wurde bereits erfolgreich in der Behandlung der analen intraepithelialen Neoplasie (AIN) eingesetzt. Die retrospektive Studie untersuchte 241 Patientinnen mit CIN 1–3, die einmalig mit TCE behandelt wurden. Acht Wochen nach der Therapie mit TCE wurde bei 80,3 % der Patientinnen mit CIN 2/3 und bei 82,3 % der Patientinnen mit CIN 1 eine komplette Remission nachgewiesen sowie bei 87,7 % der Patientinnen mit CIN 2/3 eine Regression (Rückgang auf CIN 1 oder weniger) erzielt. Die HPV-Clearance-Rate für HPV-Typ 16 und 18 betrug 73,5 % bzw. 75 % . Die Behandlung mit TCE wurde insgesamt gut toleriert und die subjektive Schmerzbelastung wurde auf einer VAS-Skala zwischen 0 und 10 mit einem Medianwert von 3 (25. und 75. Perzentile von 2,3 bzw. 4,3) bewertet.44 Das Management der CIN zielt auf die Prävention einer malignen Entartung ab. Um eine unnötige Radikalität zu vermeiden und damit den Erhalt der Anatomie und Funktion der Cervix uteri zu bewahren, sollte die Therapie der Zervixdysplasie für jede Frau individuell festgelegt werden. Dabei sollten das Entartungsrisiko, das Alter der Patientin, die Compliance und ein möglicher Kinderwunsch berücksichtigt werden. Ein weiterer Faktor, der bei der Therapiewahl berücksichtigt werden sollte, ist der emotionale Stress, der bei vielen Frauen mit der Diagnose CIN assoziiert ist. Frauen, die mit Observanz betreut werden, haben oft Angst vor der nächsten Kontrolle, Angst, beim nächsten Mal die Diagnose Krebs gestellt zu bekommen. Die Intervalle zwischen den Kontrollen werden als belastend empfunden.46 Die TCE-Behandlung könnte in diesem Fall auch eine mögliche Alternative zur Observanz darstellen. Auch in den Entwicklungsländern ist der Bedarf groß, eine günstige und einfach verfügbare Alternative zu derzeitigen Therapiestandards zu finden, um die große geografische Disparität in Bezug auf Inzidenz und Mortalität des Zervixkarzinoms aufgrund fehlender Screening und Therapiemöglichkeiten zu reduzieren.1 Trichloressigsäure ist einfach herzustellen und einfach in der Anwendung. Zum Auftragen der TCE wird lediglich ein Wattestäbchen benötigt.44 In zwei Studien von 1987 und 1993 wurde TCE bereits in 85 % iger Konzentration ein- bis mehrmalig an der Cervix uteri zur Therapie einer HPV-Infektion ohne Dysplasie (histologischer Ausschluss) angewendet. Es konnten HPV-Clearance-Raten zwischen 67,4 % und 68 % sowie eine gute Verträglichkeit ohne systemische Nebenwirkungen gezeigt werden.47, 48 Weitere Studien hinsichtlich Langzeitwirkung, Rezidivrisiko und mehrmaliger Anwendung in der Therapie der CIN sowie der Vergleich mit einer Kontrollgruppe müssen noch folgen, um die TCE-Behandlung mit derzeitigen Standardtherapien vergleichen zu können. Abschließend muss noch daraufhin gewiesen werden, dass im Falle der ablativen oder destruktiven Behandlung der höhergradigen CIN der Sicherheitsaspekt absolut im Vordergrund zu stehen hat. So sollte sowohl vor als nach der Therapie eine 4-Quadranten-Probenentnahme durchgeführt werden. Zudem sollten eine typenspezifische HPV-Bestimmung, ein ektozervikaler und endozervikaler Pap-Abstrich sowie eine endozervikale Curettage gemacht werden. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Gyn_1705_Weblinks_jatros_gyn_1705_s22_abb1.jpg" alt="" width="1417" height="858" /> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Schiffman M, Castle PE: N Engl J Med 2005; 353: 2101-4 2 Statistik Austria (Accessed 20.10.2017, at www.statistik. at/web_de/statistiken/ menschen_und_gesellschaft/gesundheit/ krebserkrankungen/ gebaermutterhals/index. html.) 3 Moscicki AB et al.: J Pediatr 1998; 132: 277-84 4 Ho GY et al.: N Engl J Med 1998; 338: 423-8 5 Moscicki AB et al.: Vaccine 2006; 24 Suppl 3: S3/42-51 6 Smith JS et al.: Int J Cancer 2007; 121: 621-32 7 Dunne EF et al.: JAMA 2007; 297: 813-9 8 Gustafsson L et al.: Cancer Causes Control 1997; 8: 755-63 9 Benard VB et al.: Obstet Gynecol 2012; 120: 1117-23 10 Winer RL et al.: Am J Epidemiol 2003; 157: 218-26 11 Ting J et al.: Int J Gynecol Cancer 2010; 2 0: 1244-9 12 Bansal N et al.: Anticancer Res 2008; 28: 1763-6 13 Cox JT, Group A-LTS: Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 1406-12 14 Castle PE et al.: Obstet Gynecol 2011; 118: 1222-9 15 Elit L et al.: Cancer 2011; 117: 1438-45 16 Katki HA et al.: J Low Genit Tract Dis 2013; 17: S69-77 17 Mitchell MF et al.: J Natl Cancer Inst Monogr 1996: 17-25 18 Ostor AG: Int J Gynecol Pathol 1993; 12: 186-92 19 Castle PE et al.: Obstet Gynecol 2009; 113: 18-25 20 Chan JK et al.: Br J Cancer 2003; 89: 1062-6 21 Moscicki AB et al.: Obstet Gynecol 2010; 116: 1373-80 22 McIndoe WA et al.: Obstet Gynecol 1984; 64: 451-8 23 Gustafsson L, Adami HO: Br J Cancer 1989; 60: 132-41 24 Peto J et al.: Lancet 2004; 364: 249-56 25 McCredie MR et al.: Lancet Oncol 2008; 9: 425-34 26 Massad LS et al.: Obstet Gynecol 2013; 1 21: 8 29-46 27 www.ago-austria.at/fileadmin/dateien/PDF/ neu/2015_ CIN_FINAL.pdf (Accessed 20.10.2017) 28 Martin-Hirsch PP et al.: Cochrane Database Syst Rev 2013; 12: C D001318 29 Kyrgiou M et al.: Cancer Treat Rev 2006; 32: 516- 23 30 Kyrgiou M et al.: Lancet 2006; 367: 489-98 31 Arbyn M et al.: BMJ 2008; 337: a1284 32 Ortoft G et al.: BJOG 2010; 117: 258-67 33 Bruinsma FJ, Quinn MA: BJOG 2011; 118: 1031-41 34 Hatch KD: Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1995; 9: 133- 43 35 Berget A et al.: Acta Obstet Gynecol Scand 1991; 70: 231-5 36 Ferenczy A: Obstet Gynecol 1985; 66: 793-8 37 Tao XH et al.: Photodiagnosis Photodyn Ther 2014; 11: 104-12 38 Hefler LA et al.: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006; 125: 251-4 39 Garcia F et al.: Obstet Gynecol 2004; 103: 317-26 40 Vlastos AT et al.: Clin Cancer Res 2005; 11: 390-6 41 Ruffin MT et al.: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13: 2148-52 42 Van Pachterbeke C et al.: Gynecol Oncol 2009; 115: 69-74 43 Del Priore G et al.: Gynecol Oncol 2010; 116: 464-7 44 Geisler S et al.: Obstet Gynecol 2016; 127: 353-9 45 Grimm C et al.: Obstet Gynecol 2012; 120: 152-9 46 Sharp L et al.: Psychooncology 2013; 22: 368-80 47 Menendez Velazquez JF et al.: Ginecol Obstet Mex 1993; 61: 48-51 48 Malviya VK et al.: Obstet Gynecol 1987; 70: 72-4 </div>

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