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Endometriale Kontrazeption
<p class="article-intro">Das Thema «Endometriale Kontrazeption» ist relativ komplex, es umfasst bei genauerem Hinschauen weit mehr als die Kupfer- und die gestagenhaltige Spirale. Denn Steroidhormone wirken automatisch auch auf das Endometrium und können damit zusätzlich zur Kontrazeption erwünschte und nützliche, aber leider auch unerwünschte Effekte haben.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Mirena® ist nicht nur äusserst effizient bezüglich der Kontrazeption, sondern kann ausserdem zur Therapie einer Hypermenorrhö sowie zur Sekundärprävention von Endometriumhyperplasien eingesetzt werden.</li> <li>Es besteht eine schlechte Datenlage bezüglich der verschiedenen Wirkungen der Gestagene von kombinierten oralen Kontrazeptiva. Zweitgenerationspillen werden weniger häufig abgesetzt im Vergleich zu Erstgenerationspillen.</li> <li>Das unregelmässige Blutungsmuster unter reinen Gestagenpillen führt häufig zum Absetzen.</li> <li>Mirena® führt zu weniger Endometriumhyperplasien und Endometriumpolypen bei prä- und postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom unter Tamoxifen, jedoch mit dem Nachteil vermehrter Blutungen und Spottings.</li> <li>Mifepriston kann niedrig dosiert auch als Kontrazeptivum eingesetzt werden und führt im Allgemeinen zur Amenorrhö. Leider kommt es darunter jedoch signifikant häufiger zu einer stark erhöhten Endometriumdicke (>12mm), welche histologische Abklärungen nach sich zieht.</li> <li>Kupferspiralen wirken in erster Linie kontrazeptiv und sind auch bei Nulliparae eine sehr sichere Verhütungsmethode, sofern sie korrekt eingesetzt wurden. Es gibt ein relativ grosses Sortiment, je nach individueller Situation der Patientin. Ein mikrobiologischer Abstrich (Bakterien/Chlamydien) vor Einsetzen der Kupferspirale empfiehlt sich ganz besonders bei Risikopatientinnen.</li> </ul> </div> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Gyn_1603_Weblinks_seite25.jpg" alt="" width="558" height="387" /></p> <p>Das Endometrium durchläuft während des Spontanzyklus physiologischerweise zwei Hauptphasen: Die Follikulärphase, vom ersten Blutungstag bis zur Ovulation, ist histologisch gekennzeichnet durch die einfache tubuläre Struktur der Drüsen, welche im lockeren Stroma eingebettet sind. Die Sekretionsphase zeichnet sich einerseits durch die Spiralarterien aus, andererseits durch eine aktive Sekretion der Drüsen, welche eine zunehmend akkordeonartige Struktur bekommen, sowie eine Dezidualisierung des Stromas.<br /> Exogene Steroide können östrogene, androgene und gestagene Wirkungen haben, welche sich histologisch entsprechend unterschiedlich auf die Zytologie, auf die Blutgefässe und die glanduläre respektive stromale Struktur auswirken. Somit liegt es auf der Hand, dass je nach Hormontyp, Dosierung, Dauer und Kombination neben dem erwünschten Effekt der kontrazeptiven Sicherheit als unerwünschte Folge auch Zwischenblutungen auftreten können. Synthetische Gestagene haben je nach Zusammensetzung verschiedene komplexe hormonale Wirkungen (glukokortikoide, androgene, antiandrogene, mineralokortikoide) und Eigenschaften, welche je nach Indikation zusätzlich zur Kontrazeption eingesetzt und genutzt werden können.<br /> Ich gehe im Folgenden auf sechs meines Erachtens für den klinischen Alltag wichtige und interessante Aspekte der endometrialen Kontrazeption ein.</p> <h2>Intrauterine Gestagene</h2> <p>Eine der am besten untersuchten und durch Studien belegten Methoden ist die levonorgestrelhaltige Spirale (Mirena®). Daher wird sie im Folgenden beispielhaft immer wieder genannt. Sie hat neben ihrer ausgezeichneten kontrazeptiven Effizienz zusätzlich einen nachgewiesenen Effekt sowohl auf Blutungsdauer als auch Blutungsstärke, welcher zusätzlich zur Kontrazeption genutzt werden kann oder alleinige Indikation einer Mirena®-Einlage sein kann. Bezüglich der Prävention respektive des Vermeidens des Wiederauftretens von Erkrankungen sieht die Datenlage für diese Spirale folgendermassen aus: Sehr gut belegt ist die Primär- und Sekundärprävention einer endometrialen Hyperplasie bei postmenopausalen Frauen unter Östrogenersatztherapie.<sup>1</sup> Auch sehr gut belegt sind die Sekundärprävention (nicht jedoch die Primärprävention) einer endometrialen Hyperplasie sowie die Sekundärprävention (nicht jedoch die Primärprävention) von perimenopausalen Blutungsstörungen.<sup>1</sup> Ein letztes Jahr veröffentlichtes Cochrane-Review hat ausserdem gezeigt, dass zur Therapie einer Hypermenorrhö die levonorgestrelhaltige Spirale den oralen Gestagenen bezüglich Effizienz und Nebenwirkungen einerseits klar überlegen war. Andererseits haben die Nebenwirkungen dieser Spirale selten zum Absetzen geführt. Und obwohl operative Therapien im Vergleich zur Spirale noch bessere Ergebnisse zeigten, fiel die Kosten-Nutzen-Abwägung zugunsten von Mirena® aus.<sup>2</sup></p> <h2>Kombinierte orale Kontrazeptiva</h2> <p>Eine im Jahr 2011 publizierte Cochrane-Analyse hat sich der Effizienz und den Nebenwirkungen der verschiedenen Gestagene der oralen kombinierten Kontrazeptiva gewidmet.<sup>3</sup> Das Resultat war ernüchternd, da die Qualität der zur Verfügung stehenden Studien sehr schlecht war (die meisten Studien waren industriegesponsert): Das Absetzen der Kontrazeptiva wurde nicht zuverlässig rapportiert und die Berichterstattung zu den Blutungsmustern der einzelnen Studien war zu verschieden, um einen Vergleich der Studien zuzulassen. Dazu kam, dass Unklarheiten in der Randomisierung bestanden und sogar doppelblinde Studien methodologische Mängel hatten. Somit konnte in dieser Cochrane-Analyse einzig festgehalten werden, dass Pillen der 2. Generation weniger häufig abgesetzt wurden als Pillen der 1. Generation und dass gestodenhaltige Pillen wahrscheinlich weniger Zwischenblutungen hervorrufen als levonorgestrelhaltige Präparate. Letzteres bedarf jedoch noch weiterer Klärung.<sup>3</sup></p> <h2>Gestagenhaltige orale Kontrazeptiva</h2> <p>Das grosse Problem der rein gestagenhaltigen Kontrazeptiva ist das un­regelmäs­sige Blutungsmuster mit unvorhersehbaren Spotting- und Zwischenblutungen. Ein Cochrane-Review zu diesem Thema kommt zum gleichen Schluss.<sup>4</sup> Weiter hält er fest, dass die desogestrelhaltige Gestagenpille wahrscheinlich eine höhere Effizienz besitzt als die levonorgestrelhaltige Gestagenpille (nicht in der Schweiz erhältlich), jedenfalls bei nicht stillenden Frauen.<sup>4</sup> Das unregelmässige Blutungs­muster ist praktisch die Regel unter der gestagenhaltigen Pille, und dementsprechend häufig kommt es zum Absetzen gestagenhaltiger Kontrazeptiva.<sup>4</sup></p> <h2>Tamoxifen und Mirena®</h2> <p>Es ist allgemein bekannt, dass es bei prä- und postmenopausalen Frauen unter Tamoxifen signifikant häufiger zu endometrialen Hyperplasien, endometrialen Polypen sowie Endometrialkarzinomen kommt. Eine Cochrane-Review vom letzten Jahr ist nun der Frage nachgegangen, inwieweit Mirena® diese Risiken vermindern respektive verhindern könnte und wie es um die Sicherheit eines Einsatzes der Spirale in diesen Fällen steht.<sup>5</sup> Vier randomisierte Studien mit 543 prä- und postmenopausalen Patientinnen unter Tamoxifen nach Mammakarzinom wurden eingeschlossen. Es gab signifikant weniger endometriale Hyperplasien und Polypen, jedoch signifikant häufiger Blutungsstörungen und Spotting unter Mirena®. Nichts ausgesagt werden konnte einerseits über die Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines Endometriumkarzinoms unter der Spirale im Vergleich zu Kontrollen, andererseits bleibt unklar, wie sich das Risiko eines Mammakarzinom-Rezidivs unter Mirena® verhält sowie das Risiko, am Mammakarzinom zu sterben, denn dazu war die Metaanalyse ungenügend gepowert.<br /> Ein interessanter Einsatz von Tamoxifen wurde im Cochrane-Review zur Therapie der Blutungsstörungen unter rein gestagenhaltigen Kontrazeptiva erwähnt.<sup>6</sup> Tamoxifen hatte in einer Studie einen äusserst günstigen Effekt bezüglich Blutungsmuster, Sicherheit, Compliance und Akzeptanz. Allerdings handelte es sich nur um eine einzige Studie<sup>7</sup>, sodass vor dem klinischen Einsatz von Tamoxifen in diesen Fällen mehr Daten abgewartet werden müssen.</p> <h2>Der selektive Progesteronrezeptor-Modulator RU-486</h2> <p>RU-486 gehört zur Familie der selektiven Progesteronrezeptor-Modulatoren (SPRM). Diese können sowohl agonistische als auch antagonistische Effekte auf den Progesteronrezeptor haben, je nach Zielgenen, zellulärer Umgebung und dem gleichzeitigen Vorhandensein anderer Liganden. Es gibt zwei kommerzialisierte Produkte: Mifepriston, das hauptsächlich zur Aborteinleitung eingesetzt wird, aber auch kontrazeptiv wirkt, und Ulipristal­acetat, das je nach Dosierung entweder ein Notfallkontrazeptivum ist oder zur konservativen Myombehandlung eingesetzt werden kann.<br /> Ein interessanter Einsatz von Mifepris­ton wurde im Cochrane-Review zur rein gestagenhaltigen Kontrazeption erwähnt.<sup>4</sup> Täglich verabreichtes niedrig dosiertes Mifepriston hatte in einer Studie einen äusserst verlässlichen Effekt bezüglich kontrazeptiver Sicherheit gezeigt. Ausserdem führte es praktisch immer zur gewünschten Amenorrhö. Der grosse Nachteil dieser Methode war jedoch die signifikant häufiger vorkommende stark erhöhte Endometriumdicke (>12mm). Dabei handelt es sich histologisch um die für SPRMs typischen Veränderungen, auch «PRM associated endometrial changes» (PAEC) genannt: ein inaktives Endometrium, zystisch dilatierte Drüsen, ausgekleidet von Epithelzellen mit erhöhter Apoptose, eingebettet im kompakten, nicht dezidualisierten Stroma. Aufgrund des verdickten Endometriums mussten signifikant häufiger (unangenehme) histologische Abklärungen durchgeführt werden, welche jedoch in keinem Fall maligne Resultate zeigten.<sup>4</sup></p> <h2>Kupferspiralen</h2> <p>Kupferspiralen wirken, im Gegensatz zur herkömmlichen Vorstellung, in erster Linie kontrazeptiv und nicht abortiv. Kupfer ist toxisch für die Gameten und verhindert damit die Konzeption. Schon im Zervikalschleim werden die Motilität und Kapazitation der Spermien herabgesetzt, im Uteruscavum kommt es dann nochmals zum zytotoxischen Effekt des Kupfers auf die Spermien. Der Effekt des Kupfers erstreckt sich auch auf die Tube, sodass auch dort die Motilität sowohl der Eizelle als auch der Spermien reduziert wird. Die chronische (nicht infektiöse) Entzündung des Endometriums unter der Kupferspirale verhindert ausserdem ihrerseits die Embryoimplantation («Spirale danach»).<br /> Es gibt unterdessen eine grosse Auswahl an verschiedenen Kupferspiralen, sodass für jede Patientin die passende Spirale gefunden werden kann, je nach individuellen Präferenzen: Tragedauer (3, 5, 10 Jahre), Durchmesser der Kanüle, Länge (short loop oder mini für Nulliparae), Breite und Form (Ω, T, Y, «Kupferkette» [Gynefix®] oder der neu auf den Markt gekommene «Kupferball®»).<br /> Sofern die Kupferspirale korrekt eingesetzt und der korrekte Sitz (intrauterin) sonografisch überprüft wurde, handelt es sich um eine äusserst sichere Methode (Schwangerschaftsrisiko <1 % ), von welcher auch Nulliparae profitieren können. Für den Fall, dass es doch zu einer intrauterinen Schwangerschaft unter der Kupferspirale kommen sollte, muss die Spirale so schnell wie möglich entfernt werden.<br /> Das absolute Risiko einer extrauterinen Schwangerschaft (EUG) unter der Kupferspirale ist sehr niedrig (0,02 % in 100 Frauenjahren), bedeutend niedriger als bei Frauen ohne Kontrazeption (0,5 % in 100 Frauenjahren). Hingegen ist das relative Risiko einer EUG bei Frauen unter der Kupferspirale erhöht. Wegen des äusserst geringen absoluten Risikos einer EUG ist die Kupferspirale jedoch nach den Empfehlungen der WHO (2005 und 2009) bei Frauen mit einem Status nach EUG nicht kontraindiziert.<br /> Das Risiko einer Infektion ist in den ersten drei Wochen nach Insertion am höchsten. Ein mikrobiologischer Abstrich (Bakterien/Chlamydien) sollte zumindest bei Risikopatientinnen (auch bei Patientinnen <25 Jahre) vor der Insertion durchgeführt werden. Im Falle einer Diagnose einer Actinomyces-Infektion unter liegender Spirale muss nur bei gleichzeitig vorhandenen klinischen Symptomen einer Infektion die Spirale entfernt und die Infektion antibiotisch behandelt werden.<br /> Weniger bekannte nützliche Nebeneffekte der Kupferspirale sind das verminderte Risiko eines Endometriumkarzinoms<sup>8</sup> sowie das verminderte Auftreten eines Zervixkarzinoms.<sup>9</sup></p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Sowohl Steroidhormone als auch kupfer- und gestagenhaltige Spirale wirken in verschiedener Weise auf das Endometrium (sowie auf Zervix und Tuben) und können damit, zusätzlich zur Kontrazeption, erwünschte und nützliche, aber auch unerwünschte Effekte haben.</p> </div></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<p><strong>1</strong> Fraser IS: Non-contraceptive health benefits of intrauterine hormonal systems. Contraception 2010; 82: 396-403 <strong>2</strong> Lethaby A et al: Progesterone or progestogen-releasing intrauterine systems for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2015; 4: CD002126. doi: 10.1002/14651858.CD002126.pub3. <strong>3</strong> Lawrie TA et al: Types of progestogens in combined oral contraception: effectiveness and side-effects. Cochrane Database Syst Rev 2011; 5: CD004861. doi: 10.1002/14651858.CD004861.pub2. <strong>4</strong> Grimes DA et al: Progestin-only pills for contraception. Cochrane Database Syst Rev 2013; 11: CD007541. doi: 10.1002/14651858.CD007541.pub3. <strong>5</strong> Dominick S et al: Levonorgestrel intrauterine system for endometrial protection in women with breast cancer on adjuvant tamoxifen. Cochrane Database Syst Rev 2015; 12: CD007245. doi: 10.1002/14651858.CD007245.pub3. <strong>6</strong> Abdel-Aleem H et al: Treatment of vaginal bleeding irregularities induced by progestin only contraceptives. Cochrane Database Syst Rev 2013; 10: CD003449. doi: 10.1002/14651858.CD003449.pub5. <strong>7</strong> Abdel-Aleem H et al: Tamoxifen treatment of bleeding irregularities associated with Norplant use. Contraception 2005; 72: 432-7 <strong>8</strong> Beining RM et al: Meta-analysis of intrauterine device use and risk of endometrial cancer. Ann Epidemiol 2008; 18: 492-9 ­<strong>9</strong> Castellsagué X et al: Intrauterine device use, cervical infection with human papillomavirus, and risk of cervical cancer: a pooled analysis of 26 epidemiological studies. Lancet Oncol 2011; 12: 1023-31<br /><br /></p>
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