Biologika bei CED: halb volles oder halb leeres Glas?

<p class="article-intro">Haben TNF-Antikörper heute noch einen Platz in der Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen? Diese provokante Frage stand im Rahmen des ECCO 2020 im Zentrum einer Pro-&-Contra-Session. Die Kontrahenten waren Prof. Dr. Tariq Ahmad von der University of Exeter Medical School und Prof. Dr. James Lindsay, Barts and the London NHS Trust.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Seit der Zulassung der ersten TNF-Antik&ouml;rper zu Beginn des Jahrtausends konnten die therapeutischen Optionen f&uuml;r Patienten mit chronisch-entz&uuml;ndlichen Darmerkrankungen (CED) deutlich erweitert werden. Mit Vedolizumab und Ustekinumab stehen heute auch Biologika mit alternativen Wirkmechanismen zur Verf&uuml;gung, die JAK-Inhibitoren stellen eine v&ouml;llig neue M&ouml;glichkeit zum Eingriff in die Entz&uuml;ndungskaskade dar. Gleichzeitig haben Biosimilars die Kosten f&uuml;r den Einsatz der TNF-Inhibition deutlich reduziert. In dieser Situation stelle sich nun die Frage nach dem aktuellen Stellenwert der gegen TNF-alpha gerichteten Therapien &ndash; die ohnedies nur sehr begrenzt wirksam sind, wie Lindsay betont. So konnte in der CALM-Studie bei weniger als 50 % der Patienten mukosale Heilung und bei weniger als 30 % biologische Remission erreicht werden.¹ Lindsay unterstreicht, dass dieses suboptimale Ergebnis im Lichte langj&auml;hriger Erfahrungen erzielt worden sei. Man habe viel Zeit gehabt, den Einsatz dieser Medikamente zu optimieren, und sei von optimalen Resultaten dennoch weit entfernt.</p> <h2>Erste Daten aus kontrollierten Vergleichsstudien</h2> <p>Angesichts der Entwicklung neuer Biologika und Small Molecules f&uuml;r die Therapie der CED waren Vergleichsstudien zwischen alten und neuen Medikamenten dringend erwartet worden. Die erste Arbeit, die Adalimumab und Vedolizumab direkt verglich, war die randomisierte, kontrollierte VARSITY-Studie, die mit einer mukosalen Heilungsrate von weniger als 30 % f&uuml;r Adalimumab ein noch ung&uuml;nstigeres Ergebnis zeigte. Adalimumab war dabei auch unterlegen im Vergleich zu Vedolizumab &ndash; wobei auch mit dem neueren Biologikum lediglich bei deutlich weniger als der H&auml;lfte der Patienen mukosale Heilung oder klinische Remission erreicht wurden.² Mehrere weitere Head-to-Head-Studien laufen und die Ergebnisse sollten, so Lindsay, in den kommenden Jahren sukzessive publiziert werden.<br /> Real-World-Daten zeigen, dass rund ein Viertel der Patienten bereits prim&auml;r nicht auf die Therapie mit Adalimumab ansprechen und weitere 35 % das Ansprechen innerhalb eines Jahres verlieren, woraus sich nach einem Jahr Behandlung ein Anteil der Non-Responder am Patientenkollektiv von mehr als 60 % ergibt³ &ndash; und die Ergebnisse werden durch intensivierte Induktionstherapie, die in Zeiten der kosteng&uuml;nstigeren Biosimilars leichter zu realisieren ist, nicht besser. Ein Teil dieses Problems d&uuml;rften neutralisierende Antik&ouml;rper sein, die gegen die ihrerseits immunogenen TNF-Antik&ouml;rper gebildet werden. Sowohl f&uuml;r Adalimumab als auch f&uuml;r Infliximab l&auml;sst sich das Auftreten neutralisierender Antik&ouml;rper durch zus&auml;tzliche Immunmodulation zwar signifikant reduzieren, jedoch keineswegs aus der Welt schaffen. Dieses Problem ist, so Lindsay, bei Einsatz von Infliximab am ausgepr&auml;gtesten und mit Small Molecules wie den JAK-Inhibitoren nicht gegeben. Ein weiterer Nachteil der zus&auml;tzlichen Immunmodulation durch Kombinationstherapie liegt in einer h&ouml;heren Inzidenz von Nebenwirkungen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Infekt_2001_Weblinks_jatros_infekt_2001_s40_abb1_barth.jpg" alt="" width="550" height="312" /></p> <h2>Weniger Hospitalisierungen und Operationen</h2> <p>Dem h&auml;lt Ahmad eine rezente Netzwerk- Metaanalyse entgegen, die f&uuml;r Infliximab bei Colitis ulcerosa eine mit den neueren Substanzen durchaus vergleichbare Wirksamkeit zeigt.⁴ Ahmad: &bdquo;Diese Analyse enth&auml;lt sowohl indirekte Vergleiche der klinischen Studien, unter anderem zu Ustekinumab und Tofacitinib, als auch die direkte Vergleichsstudie von Adalimumab und Vedolizumab.&ldquo; Der erhebliche therapeutische Wert der Anti-TNF-Therapien bei CED sei nicht zuletzt am R&uuml;ckgang chirurgischer Interventionen und anderer f&uuml;r Patienten bedeutsamer Outcomes im Biologika- Zeitalter erkennbar. So lag im Langzeit- Follow-up der klinischen Studien zu Adalimumab und Infliximab das Risiko von Hospitalisierungen und Operationen bei Placebo-Patienten signifikant h&ouml;her als bei Verum-Patienten.^{5, 6} Auch sei es bislang nur f&uuml;r TNF-Antik&ouml;rper gelungen, die Induktion von Fistel-Remission nachzuweisen.⁷<br /> Vor allem sei jedoch f&uuml;r alle verf&uuml;gbaren Therapien die Frage zu stellen, ob man es nicht eher mit einem halb leeren als mit einem halb vollen Glas zu tun habe. Denn Langzeitdaten zeigen, so Lindsay, auch f&uuml;r die neueren Biologika Ustekinumab und Vedolizumab einen Verlust des Ansprechens bei einem hohen Anteil der Patienten &ndash; n&auml;mlich fast einem Drittel pro Patienten- Jahr. Hinzu komme die breitere Indikation der &auml;lteren und damit besser untersuchten TNF-Blocker. So konnte beispielsweise f&uuml;r Infliximab die Wirksamkeit bei akuter, schwerer Colitis nachgewiesen werden.⁸ Studiendaten sprechen f&uuml;r die gute Wirkung von Adalimumab auf extraintestinale Manifestationen des Morbus Crohn im Allgemeinen und auf Arthritis und Arthralgien im Speziellen⁹ sowie f&uuml;r die Wirksamkeit von Infliximab bei Pyoderma gangraenosum.¹⁰ Der Wirkeintritt erfolgt bei luminalem und perianalem Morbus Crohn mit den TNF-Antik&ouml;rpern und hier besonders mit Infliximab schneller als bei Vedolizumab.¹¹ Allerdings zeigen Post-hoc-Analysen der Zulassungsstudien auch f&uuml;r Vedolizumab¹² und Tofacitinib¹³ schnelle Wirkung auf Stuhlfrequenz und rektale Blutungen.</p> <h2>Sicherheitsdaten: Macht Erfahrung klug?</h2> <p>Von entscheidender Bedeutung f&uuml;r die Wahl des geeigneten Biologikums im klinischen Setting ist nicht zuletzt die Sicherheitsfrage. Hier verweist Lindsay auf das unbestritten erh&ouml;hte Infektionsrisiko unter Anti-TNF-Therapien. In einer Kohortenstudie mit fast 200 000 CED-Patienten traten insgesamt 8561 schwere und 674 opportunistische Infektionen auf. Anti-TNF-Therapien und Kombinationen von TNF-Antik&ouml;rpern mit Immunsuppressiva waren dabei mit den h&ouml;chsten Risiken assoziiert.¹⁴ Die Kombinationstherapien erwiesen sich auch als assoziiert mit einer signifikanten Erh&ouml;hung der Inzidenz von Lymphomen.¹⁵<br /> In Kohorten mit den neueren Biologika sei, so Lindsay, keine Risikoerh&ouml;hung in diesem Ausma&szlig; zu erkennen. F&uuml;r einen Vergleich von Ustekinumab mit anderen Biologika in einer ausreichend gro&szlig;en Kohorte muss allerdings auf Daten zur Indikation Psoriasis zur&uuml;ckgegriffen werden. So zeigt das PSOLAR-Register f&uuml;r Ustekinumab die geringste und f&uuml;r Infliximab die h&ouml;chste Inzidenz schwerer Infektionen.¹⁶ F&uuml;r Vedolizumab zeigte eine retrospektive Analyse von etwas &uuml;ber 1000 Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa im Vergleich zu den Anti-TNF-Therapien nicht einmal eine halb so hohe Inzidenz schwerer Infektionen sowie eine insgesamt niedrigere Nebenwirkungsrate.¹⁷<br /> Dem h&auml;lt Ahmad entgegen, dass potenzielle Nebenwirkungen neuer Substanzen oft erst nach relativ langer Beobachtungszeit augenf&auml;llig werden. So seien bei 286 seit den 1960er-Jahren vom Markt genommenen Medikamenten zur Gewichtsreduktion die Nebenwirkungen im Schnitt erst vier Jahre nach Markteinf&uuml;hrung aufgefallen und es habe durchschnittlich zehn Jahre gedauert, bis ein Produkt wieder vom Markt genommen wurde.¹⁸<br /> Zwar sei angesichts moderner Pharmakovigilanz mit k&uuml;rzeren Reaktionszeiten zu rechnen, doch bliebe grunds&auml;tzlich bei neuen Therapien eine gewisse Vorsicht geboten. Die TNF-Antik&ouml;rper h&auml;tten den Vorzug, dass ihr Nebenwirkungsprofil mittlerweile gut bekannt und gr&uuml;ndlich erforscht sei. Auch seien die Daten zu den Nebenwirkungsprofilen von Biologika unter Alltagsbedingungen nicht konsistent. Beispielsweise zeige eine Analyse von MarketScan^&reg;- und Medicare-Datenbanken f&uuml;r Adalimumab, Infliximab und Vedolizumab vergleichbare Inzidenzen schwerer Infektionen.¹⁹ Ahmad: &bdquo;20 Jahre Erfahrung mit den Anti-TNF-Therapien bedeuten letztlich, dass wir wissen, wie wir diese Antik&ouml;rper im klinischen Alltag sicher einsetzen k&ouml;nnen. Diese Erfahrung haben wir mit den neueren Biologika noch nicht.&ldquo;<br /> Dar&uuml;ber hinaus sei auch der Kostenfaktor in der klinischen Realit&auml;t nicht zu vernachl&auml;ssigen. F&uuml;r die Zukunft seien Biomarker gefragt, die es erm&ouml;glichen, abzusch&auml;tzen, welche Patienten auf welchen Wirkmechanismus am besten ansprechen. Dies kann auch genetische Testung inkludieren, um beispielsweise eruieren zu k&ouml;nnen, welche Patienten m&ouml;glicherweise eher Antik&ouml;rper gegen Biologika bilden werden. Dieses Gebiet wird derzeit intensiv beforscht. Bis sich daraus praktische Konsequenzen ergeben, m&uuml;ssen allerdings klinische Studien abgewartet werden. Lindsay weist darauf hin, dass angesichts der insgesamt suboptimalen Wirksamkeit der Biologikatherapien bei CED auch h&auml;ufig die Frage nach einer Second-Line-Therapie im Raum stehe. Studiendaten zeigen eine eingeschr&auml;nkte Wirksamkeit eines zweiten TNF-Antik&ouml;rpers nach prim&auml;rem oder sekund&auml;rem Nichtansprechen auf eine erste Anti-TNF-Therapie.²⁰</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: Scientific Session 1: „Hot debates in IBD“, 15. Kongress der European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO), 13. Februar 2020, Wien </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Colombel JF et al.: Lancet 2018; 390(10114): 2779-2789 <strong>2</strong> Sands BE et al.: N Engl J Med 2019; 381(13): 1215-1226 <strong>3</strong> Kennedy NA et al.: Lancet Gastroenterol Hepatol 2019; 4(5): 341-353 <strong>4</strong> Singh S et al.: Clin Gastroenterol Hepatol 2020; pii: S1542-3565(20)30044-6. 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