Topische JAK-Inhibitoren bei Vitiligo

Vitiligo war bislang Biologikatherapien nicht zugänglich, obwohl als Hintergrund der Erkrankung eine Autoimmunreaktion gegen Melanozyten angenommen wird. Mittlerweile wurde der Interferon(IFN)γ-Signalweg als Treiber identifiziert und tatsächlich spricht Vitiligo auch klinisch gut auf eine Behandlung mit (topischen) JAK-Inhibitoren an. Zu lösen bleibt das Problem der hohen Rezidivraten.

Vitiligo ist mit einer Prävalenz von rund 1% eine relativ häufige Erkrankung, die bei rund der Hälfte der Betroffenen früh im Leben auftritt. Eine Autoimmungenese wird angenommen, wofür nicht zuletzt die Assoziation mit bekannten Autoimmunerkrankungen spricht. Allerdings haben sich in der Vergangenheit alle beispielsweise bei der Psorasis wirksamen Biologika und Immunsuppressiva bei Vitiligo als wirkungslos erwiesen, so Prof. Dr. John E. Harris von der University of Massachusetts Medical School. Die Forschung der vergangenen Jahre habe jedoch Pathways gefunden, die lohnende Ziele für Versuche einer Behandlung von Vitiligo darstellen. Genexpressionsstudien weisen auf eine hohe Expression von IFNγ hin, während Hinweise auf Typ-2- oder Typ-17-Inflammation fehlen – woraus sich auch die fehlende Wirkung der gängigen Biologika erklärt.

Damit bietet sich der IFNγ-Pathway als Ziel an. IFNγ aktiviert über einen eigenen Rezeptor in Keratinozyten den JAK/STAT-Signalweg, was zur Ausschüttung der Chemokine CXCL9 und CXCL10 führt, die über den Rezeptor CXCR3 T-Zellen aktivieren. Im Mausmodell für Vitiligo sprachen die Tiere auf die Blockade jeder einzelnen Komponente dieses Signalwegs an. Darunter auch JAK-Inhibitoren, die zur Behandlung unterschiedlicher Erkrankungen bereits zugelassen sind. Der erste Behandlungsversuch bei Vitiligo wurde mit dem bei myeloproliferativen Neoplasien zugelassenen JAK-Inhibitor Ruxolitinib durchgeführt. Tatsächlich kam es bei einem Patienten nach oraler Einnahme von Ruxolitinib zu einer raschen Repigmentierung.¹ Dies konnte in weiteren Fallberichten und kleinen Studien auch mit anderen JAK-Inhibitoren bestätigt werden.

In der Folge begannen auch Versuche mit der topischen Applikation von JAK-Inhibitoren. Für topisches Ruxolitinib konnte in einer multizentrischen Phase-II-Studie im Vergleich zu Vehikel Überlegenheit hinsichtlich einer Reduktion des Facial Vitiligo Area Scoring Index (F-VASI) demonstriert werden. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die innerhalb von 24 Wochen eine Reduktion des F-VASI um mindestens 50% erreichten (F-VASI50). Dieser Endpunkt wurde von den Patienten in den beiden höheren Dosisgruppen signifikant öfter als in der Kontrollgruppe erreicht.² Über ein Jahr stellten sich noch deutlichere Erfolge ein. Das F-VASI75-Ansprechen lag in der Gruppe mit der höchsten Dosis nach einem Jahr bei 51,5% und 33,3% der Patienten erreichten sogar F-VASI90. Die Verträglichkeit war generell gut. Harris betont, dass auch am Körper entsprechende Verbesserungen gesehen wurden.

Nach dem Absetzen kommt es allerdings relativ schnell zu Rezidiven. Bemerkenswerterweise traten diese Rezidive exakt an jenen Hautarealen auf, die auch vor der Behandlung depigmentiert waren. Dies führte in der Folge zur Entdeckung lokaler Gedächtniszellen („resident memory T cells“) in der Haut von Patienten mit Vitiligo. Diese Zellen werden aktiv, sobald wieder Melanozyten im Gewebe auftauchen. JAK-Inhibitoren können die Gedächtniszellen blockieren, nicht jedoch aus der Epidermis entfernen. Studien im Mausmodell legen eine wichtige Rolle von Interleukin(IL)-15 für das Überleben der Gedächtniszellen nahe. IL-15 wird in der Haut von Keratinozyten produziert. Aktuell werden Antikörper sowohl gegen IL-15 als auch gegen den IL-15-Rezeptor entwickelt.