Une nouvelle classe de médicaments contre le diabète de type 2

Le tirzépatide est le premier double agoniste des incrétines à être en passe d’être autorisé comme traitement injectable du diabète de type 2. Dans le programme d’essais SURPASS, le tirzépatide s’est révélé significativement meilleur que le placebo, le sémaglutide et l’insuline dégludec. Dans l’étude SURPASS-3, le tirzépatide a davantage réduit le taux d’HbA_1c que l’analogue de l’insuline et, contrairement à ce dernier, a également entraîné des pertes de poids significatives.

Comme le GLP-1, le «glucose-dependent insulinotropic polypeptide» (GIP), est une hormone incrétine produite dans les cellules K du duodénum qui est responsable de la majorité des effets incrétines insulinotropes chez les individus en bonne santé.¹ Le GIP régule la sécrétion d’insuline en fonction des niveaux de glucose; en cas d’hyperglycémie, il supprime la sécrétion de glucagon, tandis qu’en cas de niveaux de glucose normaux ou faibles, il la stimule. Étant donné que les récepteurs du GIP, contrairement aux récepteurs du GLP-1, sont présents en abondance dans le tissu adipeux, le GIP exerce également d’autres effets, comme l’amélioration de la sensibilité à l’insuline, de l’homéostasie des lipides et du métabolisme énergétique.^2,3

Tirzépatide

Le tirzépatide est un polypeptide synthétique (pas encore autorisé) formé de 39 acides aminés qui agit de manière agoniste sur les récepteurs du GLP-1 et du GIP et a donc un double effet.⁴ Sa demi-vie est de cinq jours, ce qui permet de l’administrer une fois par semaine. Le programme d’études SURPASS évalue le tirzépatide en phase III. L’essai SURPASS-1 a montré la supériorité du tirzépatide par rapport au placebo.⁵ SURPASS-2 a comparé le tirzépatide à l’agoniste des récepteurs GLP-1 sémaglutide.⁶ Il a démontré non seulement la non-infériorité mais aussi la supériorité du sémaglutide en termes de variation de l’HbA_1caprès 40 semaines. En outre, ces deux études ont fait ressortir une association du tirzépatide avec des réductions de la pression artérielle ainsi que des concentrations de triglycérides et de VLDL et une augmentation de la concentration de HDL.^5,6

L’étude SURPASS-3

L’étude SURPASS-3, présentée au congrès de l’EASD 2021 et publiée simultanément dans «Lancet», était également un essai de phase III. Dans ce cas, trois posologies de tirzépatide (5mg, 10mg, 15mg), chacune administrée une fois par semaine, ont été comparées à l’insuline dégludec (un analogue de l’insuline à action prolongée) administrée une fois par jour.⁷

SURPASS-3 était une étude multicentrique, randomisée, avec contrôle actif, ouverte et à groupes parallèles, menée dans 122 centres de 13 pays. Elle incluait des patients âgés d’au moins 18 ans souffrant de diabète de type 2 (DT2) mal contrôlé (HbA_1c 7,0–10,5%) n’ayant pas reçu d’insuline auparavant. Ils devaient suivre un traitement stable à base de metformine ± un inhibiteur du SGLT2 (iSGLT2)depuis au moins trois mois. Leur IMC devait être ≥25kg/m² et être resté stable au cours des trois derniers mois.⁷ Les principaux critères d’exclusion étaient le diabète de type 1, la pancréatite, les antécédents de rétinopathie ou de maculopathie proliférative et un débit de filtration glomérulaire (DFGe) <45ml/min/1,73m².

Les participants ont été assignés au hasard, selon un rapport 1:1:1:1, à l’une des trois posologies de tirzépatide ou à l’insuline dégludec. Lors de la randomisation, une stratification a été effectuée en fonction du pays, de l’HbA_1c initiale (≤8,5% contre >8,5%) et de la médication orale (metformine seule contre metformine plus iSGLT2). Il n’y a pas eu d’insu en raison des différents régimes d’administration et de titration et des différents dispositifs d’injection pour le tirzépatide et l’insuline dégludec, respectivement.

Le tirzépatide a été administré par voie s.c. une fois par semaine. La dose initiale était de 2,5mg pendant les 4 premières semaines. Elle ensuite été augmentée de 2,5mg toutes les 4 semaines jusqu’à ce que la dose cible soit atteinte. Si une dose prévue n’était pas tolérée en raison d’effets secondaires gastrointestinaux en dépit de contre-mesures (p.ex. repas plus frugaux, médicaments symptomatiques), il appartenait au praticien concerné de traiter le patient avec la dose de tirzépatide la plus élevée tolérée. L’insuline dégludec a été injectée par voie s.c. une fois par jour par stylo. La dose initiale était de 10U et a été ajustée chaque semaine jusqu’à ce que la glycémie à jeun (GJ) soit <5mmol/l. L’utilisation d’autres médicaments hypoglycémiants, à l’exception de la metformine, des iSGLT2 et des médicaments de l’étude, n’était autorisée qu’en cas d’urgence.

Le critère d’évaluation primaire était la variation moyenne de l’HbA_1c entre le début de l’étude et la semaine 52, afin de démontrer la non-infériorité du tirzépatide 10mg ou 15mg par rapport à l’insuline dégludec. Une valeur seuil de 0,3% a été fixée à cet effet. Les critères d’évaluation secondaires englobaient la variation du poids corporel, la proportion de patients atteignant une HbA_1c <7% à la semaine 52, la variation de la GJ à la semaine 52, la proportion de patients atteignant une HbA_1c <6,5% et <5,7%, et la proportion de patients perdant ≥5%, ≥10% et ≥15% de leur poids corporel, respectivement. Les critères d’évaluation exploratoires étaient les variations des lipides (cholestérol total, LDL, HDL, VLDL et triglycérides), le tour de taille et l’IMC.

Les critères d’évaluation de l’innocuité comprenaient tous les effets indésirables (EI) apparus au cours du traitement, les abandons précoces de l’étude en raison d’EI, les EI pancréatiques, les modifications de la calcitonine sérique, les réactions allergiques et d’hypersensibilité, l’apparition d’anticorps dirigés contre le tirzépatide, les modifications de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systolique et diastolique, les événements hypoglycémiques (≤3,9mmol/l), y compris les hypoglycémies sévères.⁷

Tirzépatide supérieur

Sur les 1947 participants initialement sélectionnés, 1444 ont finalement été randomisés. La population mITT («modified intention to treat») était composée de 1437 participants (qui avaient reçu au moins une dose d’un médicament à l’étude). 1325 participants (92% des 1437) ont terminé l’étude et 1230 (85% des 1437) ont reçu le traitement complet.

L’âge moyen était d’un peu plus de 57 ans; les hommes étaient légèrement plus nombreux que les femmes (56%). L’HbA_1c initiale était en moyenne de 8,17%, 70% ayant une HbA_1c ≤8,5% et 30% une HbA_1c >8,5%. La durée moyenne de la maladie était de 8,4 ans. La GJ initiale moyenne était de 9,4mmol/l. 68% ont reçu de la metformine en monothérapie et 32% ont reçu un iSGLT2 supplémentaire. Le poids corporel moyen était de 94,3kg, l’IMC moyen était de 33,5kg/m². La pression artérielle moyenne était de 132/79mmHg, la fréquence cardiaque moyenne de 75/min. Le DFGe moyen était de 94,1ml/min/1,73m²; seuls 4% avaient un DFGe <60 ml/min/1,73m².

La Figure 1 montre le critère d’évaluation primaire. Après 52 semaines, l’HbA_1c moyenne avait diminué de 1,93% sous tirzépatide 5mg, de 2,20% sous tirzépatide 10mg, de 2,37% sous tirzépatide 15mg et de 1,34% sous insuline dégludec (Fig. 2).⁷ Toutes les différences entre le tirzépatide et l’insuline dégludec étaient statistiquement significatives (Fig. 2). Pour le tirzépatide 10 et 15mg, non seulement la non-infériorité mais aussi la supériorité par rapport à l’insuline dégludec ont été observées sur le plan statistique.

Il n’y a pas eu de différence en termes d’HbA_1c à la semaine 52 entre le groupemetformine en monothérapie et le groupe prenant l’association metformine/iSGLT2.

Une HbA_1c <7,0% a été atteinte par 82% des participants sous tirzépatide 5mg, 90% sous tirzépatide 10mg, 93% sous tirzépatide 15mg et 61% sous insuline dégludec. Les taux analogues pour la cible d’une HbA_1c ≤6,5% étaient de 71%, 80%, 85% et 44%, pour la cible d’une HbA_1c <5,7%, ils s’établissaient à 26%, 39%, 48% et 5%. Là aussi, toutes les comparaisons entre les groupes tirzépatide et insuline dégludec étaient statistiquement significatives.

La GJ s’est réduite de 2,68mmol/l sous tirzépatide 5mg, de 3,04mmol/l sous tirzépatide 10mg, de 3,29mmol/l sous tirzépatide 15mg et de 3,09mmol/l sous insuline dégludec à la semaine 52.⁷ Le poids corporel a diminué de 7,5kg sous tirzépatide 5mg, de 10,7kg sous tirzépatide 10mg, de 12,9kg sous tirzépatide 15mg et a augmenté de 2,3kg sous insuline dégludec à la semaine 52 (Fig. 3). Là encore, la comparaison entre les groupes tirzépatide et insuline dégludec était statistiquement significative dans chaque cas.

Le tirzépatide 10mg et 15mg a réduit les triglycérides et le cholestérol VLDL de manière significative et plus importante que l’insuline dégludec. Toutes les doses de tirzépatide ont augmenté de manière significative le C-HDL, alors que l’insuline dégludec n’a pas eu d’effet mesurable. Le cholestérol total et le C-LDL ne différaient pas entre les groupes.

Le tirzépatide a également réduit de manière significative la pression artérielle systolique (–4,9 à –6,6mmHg) et diastolique (–1,9 à –2,5mmHg), tandis que l’insuline dégludec n’a eu aucun effet.⁷

Effets indésirables

Les EI les plus fréquents sous tirzépatide ont été des troubles gastrointestinaux légers à modérés, qui ont diminué avec le temps. Les EI qui sont survenus plus fréquemment sous tirzépatide que sous insuline dégludec ont été les nausées (12–24% vs 2%), la diarrhée (15–17% vs 4%), la diminution de l’appétit (6–12% vs 1%) et les vomissements (6–10% vs 1%).

Des hypoglycémies sévères (glycémie <3mmol/l) ont été rapportées dans les groupes tirzépatide dans 1%, 1% et 2% des cas, respectivement, et dans 7% des cas sous insuline dégludec.

Les interruptions de traitement dues à des EI ont été plus fréquentes dans les groupes tirzépatide que dans le groupe insuline dégludec. Il y a eu un total de cinq décès dans la population étudiée, mais aucun d’entre eux n’a pu être lié au médicament à l’étude.⁷

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Littérature: