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Therapie primärer Hirntumoren: Altes und Neues

Onkologie | Neurologie
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Jatros
26. Dezember 2019
Autor:
OA Dr. Isolde Höllmüller

Konsiliardienst Innere Medizin und Neuroonkologie<br> Kepler Universitätsklinikum Linz<br> E-Mail: Isolde.Hoellmueller@kepleruniklinikum.at

<p class="article-intro">Die Tumoren des Hirns zählen zu den malignen Erkrankungen mit der schlechtesten Prognose. An neuen Behandlungsformen wird intensiv geforscht und verschiedene radiochemotherapeutische Kombinationen sind Gegenstand zahlreicher klinischer Studien. Dieser Artikel bietet einen groben Überblick über die derzeitig aktuellen Therapieoptionen bei den Tumorsubtypen Glioblastoma multiforme (GBM) und Gliomen Grad II/III.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Als Standardtherapie beim GBM erfolgt nach wie vor die kombinierte Radiochemotherapie, gefolgt von 6 Zyklen Temozolomid. Diese gilt nun als &bdquo;elderly&ldquo; Schema auch f&uuml;r fitte &uuml;ber 70-j&auml;hrige Patienten.</li> <li>Die Kombination CCNU/TMZ und Radiotherapie ist effektiv, aber im Vergleich zur Standardtherapie nebenwirkungsreicher.</li> <li>Bei Hochrisiko-Grad-II-Gliomen zeigte sich eine Verl&auml;ngerung des medianen OS und PFS, wenn der Radiotherapie eine Chemotherapie folgte.</li> <li>Ebenso zeigte sich eine Verl&auml;ngerung des OS bei anaplastischen Oligodendrogliomen mit 1p/19q-co-deletion, wenn die Radiotherapie von einer Chemotherapie gefolgt wurde.</li> <li>Bei IDH-mutierten anaplastischen Astrozytomen konnte bei Bestrahlung gefolgt von 12 Zyklen TMZ ein &Uuml;berlebensvorteil beobachtet werden.</li> </ul> </div> <h2>GBM WHO-Grad IV</h2> <p>Das GBM ist mit knapp &uuml;ber f&uuml;nfzig Prozent der h&auml;ufigste und aggressivste prim&auml;re Hirntumor im Erwachsenenalter. Die kombinierte Radiochemotherapie (60 Gy/ 30 fx), gefolgt von 6 Zyklen Temozolomid (TMZ) (&bdquo;Stupp-Schema&ldquo;)<sup>1</sup>, gilt seit 2005 als Standardtherapie. <br />Diese Therapie kommt als sogenanntes &bdquo;elderly&ldquo; Schema nun auch f&uuml;r fitte &uuml;ber 70-j&auml;hrige Patienten im klinischen Alltag zum Einsatz. Im Vergleich zu einer alleinigen hypofraktionierten Radiotherapie (40 Gy/15 fx) konnten Perry et al.<sup>2</sup> bei guter klinischer Vertr&auml;glichkeit durch die simultane Gabe von TMZ zur Bestrahlung (40 Gy/15 fx), gefolgt von 12 Zyklen TMZ-Monotherapie, das mediane Gesamt&uuml;berleben (OS) von 7,6 auf 9,3 Monate steigern (HR: 0,67; p &lt; 0,0001). Das mediane progressionsfreie &Uuml;berleben (PFS) stieg von 3,9 Monaten auf 5,3 Monate (HR: 0,50; p &lt; 0,0001).<sup>2</sup> <br />Eingang in den klinischen Alltag gefunden haben auch die Ergebnisse der CeTeG/ NOA-09-Studie.<sup>3</sup> Herrlinger et al. verglichen dabei die Standardtherapie mit einer Chemo-Kombination (Chlorethyl-Cyclohexyl- Nitroso-Urea [CCNU] plus TMZ) simultan zur Radiotherapie, gefolgt von CCNU/ TMZ-Monotherapie. Eingeschlossen wurden nur Patienten, deren Tumoren einen methylierten O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase(MGMT)-Promotorstatus aufwiesen. Das 4-Jahres-OS betrug 32 % im TMZ- und 50,7 % im CCNU/TMZ-Arm. Das mediane OS wurde von 31,4 Monaten im TMZ- auf 48,1 Monate im CCNU/TMZ-Kombinationsarm verl&auml;ngert.<sup>3</sup> Die sehr guten &Uuml;berlebensdaten der Kontrollgruppe (historisches medianes OS 14,6 Monate<sup>1</sup>) sowie die fehlende Signifikanz des PFS sorgten bei Vorstellung der Studie f&uuml;r Diskussionen. H&auml;matotoxische Nebenwirkungen traten unter der dualen Chemotherapie vermehrt auf, ebenso neurologische Symptome und Hirn&ouml;deme. <br />Trotz intensiver Forschung erhielt seit Einf&uuml;hrung der Standardtherapie nur eine einzige weitere Therapie die Zulassung. Es handelt sich um die Tumortherapiefelder (TTF; 200 kHz). Das mediane &Uuml;berleben wurde durch die simultane Anwendung der TTF zur adjuvanten TMZ-Gabe um 4,9 Monate verl&auml;ngert (TMZ-Monotherapie 16,0 Monate vs. TMZ/TTF 20,9 Monate; HR: 0,63; p &lt; 0,001). Das mediane PFS verl&auml;ngerte sich bei TMZ/TTF auf 6,7 Monate vs. TMZ-Monotherapie 4,0 Monate (HR: 0,63; p &lt; 0,001).<sup>4</sup> <br />Einen neuen therapeutischen Ansatz stellt die Radionuklidtherapie dar. Die aktuell laufende IPAX-Studie (Phase I/II) f&uuml;r rezidivierte GBM kombiniert die konventionelle Rebestrahlung (18 x 2 Gy) mit einer Radionuklidtherapie (&bdquo;carrier added&ldquo; 4-L- [131]-Jodphenylalanin [131I-IPA]). Die Verabreichung des Radionuklids erfolgt dabei entweder einmalig (2 GBq) oder repetitiv (3x 0,66 GBq).</p> <h2>Gliome WHO-Grad II/III</h2> <p>2016 erfolgte eine &Uuml;berarbeitung der zuletzt g&uuml;ltigen WHO-Klassifikation. Neben der Histopathologie und der WHO-Graduierung wurde als neues, drittes Kriterium die Molekularbiologie integriert. Damit wurde dem diagnostischen, prognostischen und hinsichtlich eines Therapieansprechens pr&auml;diktiven Potenzial molekularpathologischer Biomarker wie z. B. 1p/19q-co-deletion, Isocitratdehydrogenase( IDH)-Status, &bdquo;Alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked&ldquo;(ATRX)- oder H3-K27-Mutation Rechnung getragen.<sup>5</sup><br />Im Folgenden werden vier Studien vorgestellt, deren Ergebnisse therapeutische Entscheidungshilfen f&uuml;r Grad-II- und -III-Gliome liefern. Sowohl aufgrund der Seltenheit dieser Gliome als auch der langen Krankheitsverl&auml;ufe (medianes OS 5&ndash;15 Jahre) existieren wenige qualitativ hochwertige prospektive Studien mit der Fragestellung eines zu einer Bestrahlung additiven Nutzens einer Chemotherapie. <br />F&uuml;r Hochrisikopatienten (subtotale Resektion, Alter &ge; 40 Jahre) konnten Shaw et al.<sup>6</sup> zeigen, dass eine Bestrahlung, gefolgt von der adjuvanten Gabe von Procarbacin, CCNU und Vincristin (PCV) im Vergleich zu einer alleinigen Radiotherapie sowohl das mediane OS als auch das mediane PFS verl&auml;ngert. <br />&Auml;hnlich gute Daten existieren f&uuml;r drittgradige anaplastische Oligodendrogliome.<sup>7, 8</sup> So konnte bei 1p/19q-co-deletierten anaplastischen Oligodendrogliomen durch die Kombination der Bestrahlung mit einer adjuvanten Chemotherapie das mediane OS von 2,6 Jahren auf 14,7 Jahre gesteigert werden. Die alleinige Bestrahlung verl&auml;ngerte das mediane OS um 7,3 Jahre. Dieser therapeutische Vorteil war bei 1p/19q-intakten Gliomen nicht existent.<sup>7</sup> Auch Van den Bent et al.<sup>8</sup> konnten f&uuml;r 1p/19q-co-deletierte anaplastische Oligodendrogliome &auml;hnlich gute Ergebnisse nachweisen (Nicht-Erreichen des OS im RT/PCV-Arm vs. 112 Monate [9,3 Jahre] im Bestrahlungsarm [HR: 0,56]). <br />M&ouml;gliche therapeutische Optionen f&uuml;r 1p/19q-nicht-co-deletierte anaplastische Astrozytome wurden in der CATNON-Studie untersucht. Rezente Daten der zweiten Zwischenanalyse wurden beim diesj&auml;hrigen European Association of Neuro-Oncology (EANO) Meeting pr&auml;sentiert. Bereits die erste Zwischenanalyse 2017<sup>9</sup> konnte einen &Uuml;berlebensvorteil f&uuml;r eine Bestrahlung (60 Gy) gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie zeigen. Die aktuell vorgestellten 5-Jahres-&Uuml;berlebensdaten zeigen einen statistisch signifikanten Vorteil (56 % vs. 44 %; HR: 0,65; p = 0,0014) f&uuml;r diesen Kombinationsarm (Radiotherapie gefolgt von 12 Zyklen Temozolomid). Betrachtet man nur IDH-mutierte Tumoren, zeigt sich bei den 5-Jahres-&Uuml;berlebensdaten ein noch deutlicherer Vorteil von 83 % vs. 60 % (HR: 0,46; p = 0,0001).<sup>10</sup> Die konkomitante Gabe von Temozolomid erzielte keine Verl&auml;ngerung des OS, allerdings scheint es bei IDH-mutierten Tumoren einen positiven Trend f&uuml;r eine simultane Radiochemotherapie zu geben. Ob die simultane Radiochemotherapie gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie einen &Uuml;berlebensvorteil bringt, konnte (noch nicht) beantwortet werden. IDH-Wildtypen profitieren nicht von einer Chemotherapie (Temozolomid adjuvant 19,4 Monate vs. keine Chemotherapie 17,5 Monate, p = 0,881). Damit zeichnet sich f&uuml;r IDH-mutierte anaplastische Astrozytome als neuer Therapiestandard die Bestrahlung (60 Gy) gefolgt von Temozolomid ab.</p> <p>&nbsp;</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1907_Weblinks_s70_abb1.jpg" alt="" width="1735" height="773" /></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Stupp R et al.: Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med; 352(10): 987-96 <strong>2</strong> Perry JR et al.: Short-course radiation plus temozolomide in elderly patients with glioblastoma. N Engl J Med 2017; 376(11): 1027-37 <strong>3</strong> Herrlinger U et al.: Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA&ndash;09): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2019; 393(10172): 678-88 <strong>4</strong> Stupp R et al.: Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: a randomized clinical trial. JAMA 2017; 318(23): 2306-16 <strong>5</strong> Louis DN et al.: The 2016 world health organization classification of tumors of the central nervous system: a summary. Acta Neuropathol 2016; 131: 803-20 <strong>6</strong> Shaw EG et al.: Randomized trial of radiation plus procarbacine, lomustine and vincristine chemotherapy for supratentorial adult low-grade glioma: Initial results of RTOG 9802. J Clin Oncol 2012; 30(25): 3065- 70 <strong>7</strong> Cairncross G et al.: Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long term results of RTOG 9402. J Clin Oncol 2013; 31(3): 337-43 <strong>8</strong> van den Bent MJ et al.: Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. J Clin Oncol 2013; 31(3): 344-50 <strong>9</strong> van den Bent MJ et al.: Interim results from the CATNON trial (EORTC study 26053-22054) of treatment with concurrent and adjuvant temozolomide for 1p/19q non-co-deleted anaplastic glioma: a phase 3, randomised, open-label intergroup study. Lancet 2017; 390(10103): 1644 <strong>10</strong> van den Bent MJ et al.: Second interim and first molecular analysis of the EORTC randomized phase III intergroup CATNON trial on concurrent and adjuvant temozolomide in anaplastic astrozytome without 1p/19q codeletion. J Clin Oncol 2019; 37(15_suppl): 2000</p> </div> </p>
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