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Proteinurie und nephrotisches Syndrom: Definition, Ursachen und Diagnostik

Nephrologie | Allgemeine Innere Medizin
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Leading Opinions
12. Juli 2018
Autor:
Dr. med. Harald Seeger

Klinik für Nephrologie<br> Universitätsspital Zürich<br> Rämistrasse 100<br> 8091 Zürich<br> E-Mail: harald.seeger@usz.ch

<p class="article-intro">Obwohl jedem Arzt bekannt ist, dass das nephrotische Syndrom (NS) Ausdruck einer Nierenerkrankung ist, wird es häufig übersehen oder verzögert diagnostiziert. Um Patienten mit einem NS adäquat zu therapieren und dadurch Komplikationen zu vermeiden, ist eine rechtzeitige Diagnosestellung wichtig.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Das nephrotische Syndrom (NS) ist ein seltenes Krankheitsbild, welches von diversen prim&auml;ren und sekund&auml;ren Nierenerkrankungen verursacht wird.</li> <li>Bei Verdacht, z.B. bei Patienten mit &Ouml;demen unklarer &Auml;tiologie, sollten das Kreatinin und die Eiweissausscheidung im Urin, z.B. anhand der UPCR, bestimmt werden.</li> <li>Um eine ad&auml;quate Therapie zu gew&auml;hrleisten, muss die Ursache des NS von einem Nephrologen abgekl&auml;rt werden.</li> </ul> </div> <p>Der Begriff nephrotisches Syndrom (NS) beschreibt die Assoziation von schwerer Proteinurie (&gt;3,5g/d), Hypalbumin&auml;mie (&lt;25g/l), peripheren &Ouml;demen und Hypercholesterin&auml;mie (Gesamtcholesterin oft &gt;10mmol/l). Ursache ist eine Sch&auml;digung der glomerul&auml;ren Filtrationsbarriere der Niere, insbesondere der Integrit&auml;t der Podozyten.<sup>1</sup> Im Folgenden soll nur auf das NS beim Erwachsenen eingegangen werden.<br /> Die Inzidenz des NS betr&auml;gt circa 2&ndash;3 F&auml;lle pro 100 000 pro Jahr und ist damit eher niedrig.<sup>2</sup> Meist stellen sich Patienten mit Manifestationen des nephrotischen Syndroms prim&auml;r beim Hausarzt vor. Gerade aufgrund der niedrigen Inzidenz wird das NS vom Nichtnephrologen h&auml;ufig &uuml;bersehen oder erst sp&auml;t diagnostiziert. Eine Ursache hierf&uuml;r ist, dass die Beschwerden, welche zur Vorstellung f&uuml;hren (Tab. 1), meist mit h&auml;ufiger vorkommenden Erkrankungen assoziiert werden. So werden &Ouml;deme zun&auml;chst mit einer Herzinsuffizienz, einer chronisch ven&ouml;sen Insuffizienz oder Therapie mit einem Kalziumantagonisten in Verbindung gebracht. Auch bei einer Thrombose oder Lungenembolie wird ein NS als Ursache meist nicht in Betracht gezogen. Weiterhin kann ein NS verpasst werden, wenn zum Ausschluss einer Nierenerkrankung lediglich die eGFR anhand des Kreatinins bestimmt wird. Diese ist bei nephrotischen Nierenerkrankungen vor allem initial h&auml;ufig normal. Zum Ausschluss einer Nierenerkrankung m&uuml;ssen deshalb sowohl das Kreatinin als auch die Eiweissausscheidung im Urin gemessen werden (s.u.).<br /> Patienten mit einem NS m&uuml;ssen von einem Nephrologen abgekl&auml;rt werden. Die urs&auml;chliche Nierenerkrankung sollte mittels Nierenbiopsie identifiziert werden, da hiervon die spezifische Therapie abh&auml;ngt. Die Behandlung der Komplikationen des NS ist hingegen weitgehend unabh&auml;ngig von der zugrunde liegenden Erkrankung und darf auf keinen Fall vernachl&auml;ssigt werden.</p> <div>&nbsp;</div> <div><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1803_Weblinks_s72_tab1.jpg" alt="" width="300" height="496" /></div> <div> <h2>Proteinurie</h2> Die <em>physiologische</em> Proteinurie betr&auml;gt maximal 150mg/d. Es handelt sich dabei vor allem um kleinmolekulare filtrierte Eiweisse, wie a1-Mikroglobulin. Trotz seiner Gr&ouml;sse wird auch Albumin bis zu einem gewissen Grad filtriert und in einer Gr&ouml;ssenordnung von 4&ndash;7mg/d physiologisch ausgeschieden. Der andere Teil der Proteine im Urin ist tubul&auml;rer Herkunft. Hier ist vor allem Uromodulin (Tamm- Horsfall-Protein) zu erw&auml;hnen, das von den Zellen des aufsteigenden Teils der Henle&rsquo;schen Schleife sezerniert wird.<br /> H&auml;ufigste Ursache einer pathologischen Proteinurie ist eine glomerul&auml;re Sch&auml;digung (&laquo;glomerul&auml;re&raquo; Proteinurie). Aber auch eine tubul&auml;re Sch&auml;digung, wie z.B. bei einer interstitiellen Nephritis, kann durch die verminderte tubul&auml;re R&uuml;ckresorption der physiologischerweise filtrierten Eiweisse zu einer Proteinurie f&uuml;hren (&laquo;tubul&auml;re&raquo; Proteinurie). Nicht zuletzt kann auch ein &laquo;spill-over&raquo; aus dem Plasma bei einer Paraprotein&auml;mie (meist Immunglobulin- Leichtketten) im Rahmen eines multiplen Myeloms eine Proteinurie verursachen (&laquo;&Uuml;berlaufproteinurie&raquo;).<br /> Eine transiente Proteinurie kann durch einen Harnwegsinfekt oder Fieber ausgel&ouml;st werden. Auch ausgepr&auml;gte k&ouml;rperliche Belastung kann zu einer signifikanten Proteinurie f&uuml;hren (bis zu 2g/d). Aus diesem Grund sollte eine Bestimmung fr&uuml;hestens 24 Stunden nach k&ouml;rperlicher Belastung erfolgen. Eine weitere benigne Form ist die orthostatische Proteinurie. Diese findet sich vor allem bei Kindern und Erwachsenen &lt;30 Jahren. Sie zeichnet sich durch eine erh&ouml;hte Proteinausscheidung w&auml;hrend des Tages respektive in aufrechtem Zustand aus, w&auml;hrend die Proteinurie im Liegen, also klassischerweise in der Nacht, normal ist.<br /> Bei einer Proteinausscheidung von &gt;3,5g/d spricht man von einer Proteinurie im nephrotischen Bereich. Dies bedeutet nicht, dass auch ein NS vorliegt (s.o.). Eine tubul&auml;re Proteinurie betr&auml;gt selten mehr als 1&ndash;2g/d. Zudem liegt der Anteil des Albumins an der Gesamtproteinurie meist &lt;50 % . Bei einer Proteinurie glomerul&auml;rer Genese ist der Anteil von Albumin an der Gesamteiweissausscheidung hingegen deutlich &gt;50 % . Bei ausgepr&auml;gter Proteinurie mit nur sehr geringem Albuminanteil muss von einer Paraproteinurie ausgegangen und die entsprechende Abkl&auml;rung eingeleitet werden.<br /> Wie wird die Proteinurie gemessen? Die einfachste Art, die Proteinurie semiquantitativ zu bestimmen, ist der Urinstreifentest. Hierbei ist Folgendes zu ber&uuml;cksichtigen: 1) Es wird vor allem Albumin detektiert. Das bedeutet, eine Paraproteinurie mit Leichtketten wird ebenso wie eine signifikante tubul&auml;re Proteinurie &uuml;bersehen oder deutlich untersch&auml;tzt. 2) Es wird die Konzentration von Albumin pro Volumeneinheit gemessen, sodass unklar ist, wie viel die Eiweissausscheidung pro Tag betr&auml;gt. Dies ist jedoch entscheidend, da die Urinkonzentration eine betr&auml;chtliche Variabilit&auml;t aufweist. 3) Die Sensitivit&auml;t ist moderat, d.h., die untere Detektionsgrenze betr&auml;gt ca. 150&ndash;300mg/l Albumin. 4) Die Bestimmung ist st&ouml;rungsanf&auml;llig und kann z.B. durch Desinfektionsmittel oder Mikroorganismen verf&auml;lscht werden.<br /><br /> Der Goldstandard ist die Bestimmung der Protein- und Albuminausscheidung im 24h-Sammelurin (24hUP). Die Bestimmung der Proteinurie erfolgt mittels physikalischer Ausf&auml;llung und Turbidimetrie und ist weitgehend unabh&auml;ngig von der Art des Eiweisses. Die Bestimmung des Albumins ist spezifisch und erfolgt mittels Immunturbidimetrie. Der Nachteil der 24hUP ist, dass die Sammlung f&uuml;r den Patienten aufwendig ist und dass die Genauigkeit der Bestimmung von der Vollst&auml;ndigkeit der Sammlung abh&auml;ngt. Aus diesem Grund wurde die Quantifizierung der Proteinurie mittels Urin-Protein/Kreatinin- Ratio (UPCR) oder Albumin/Kreatinin- Ratio (UACR) entwickelt. Die Berechnung beruht auf der Annahme, dass die diurnale Variabilit&auml;t der Protein-/Albumin- sowie der Kreatininausscheidung im Urin verh&auml;ltnism&auml;ssig gering ist.<sup>3</sup> Die Kreatininausscheidung eines Erwachsenen betr&auml;gt im Durchschnitt circa 1g (11,3mmol) pro Tag. Die PCR oder ACR in g/g entspricht demnach ungef&auml;hr der t&auml;glichen Proteinurie. Bei Angabe in g/mmol muss der Quotient mit 10 multipliziert werden, um auf die t&auml;gliche Eiweissausscheidung zu kommen. Studien haben gezeigt, dass die UPCR verh&auml;ltnism&auml;ssig gut mit der 24hUP korreliert.<sup>4, 5</sup> Bei Patienten mit geringer Muskelmasse (also t&auml;glicher Kreatininausscheidung von &lt;&lt;1g/d) &uuml;bersch&auml;tzt die UPCR die 24hUP; bei Patienten mit hoher Muskelmasse (z.B. Bodybuilder) wird die 24hUP mittels UPCR untersch&auml;tzt. Eine neuere Studie hat gezeigt, dass bei nephrotischen Nierenerkrankungen (membran&ouml;se Nephropathie, prim&auml;re fokal-segmentale Glomerulosklerose, &laquo;Minimal Change&raquo;-Erkrankung) nur eine moderate Korrelation zwischen UPCR und 24hUP besteht. Interessanterweise war bei Patienten in dieser Studie die 24h- Kreatininausscheidung deutlich geringer als erwartet, was zum Teil wahrscheinlich die Folge eines katabolen Zustandes durch eine vorangegangene Therapie mit Glukokortikoiden war.<sup>6</sup> Aus unserer Sicht ist die UPCR f&uuml;r die Verlaufsbeurteilung der Proteinurie in den meisten F&auml;llen ausreichend. Bei Erstdiagnose einer Nierenerkrankung kann initial eine UPCR &uuml;berpr&uuml;ft und 24hUP abgenommen und so die intraindividuelle Korrelation bei einem Patienten eingesch&auml;tzt werden. Bei Patienten mit hoher oder geringer Muskelmasse, bei wichtigen therapeutischen oder diagnostischen Entscheidungen oder bei Verdacht auf Verlust von Muskelmasse durch Immobilisation oder Therapie mit Glukokortikoiden f&uuml;hren wir auch im Verlauf eine 24hUP-Bestimmung durch. <h2>Ursachen des nephrotischen Syndroms</h2> Die h&auml;ufigsten prim&auml;ren glomerul&auml;ren Erkrankungen, die ein NS ausl&ouml;sen, sind beim Erwachsenen die membran&ouml;se Nephropathie (MN), die prim&auml;re fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS) und die &laquo;Minimal Change&raquo;-Erkrankung (MCD). Weniger h&auml;ufig sind die membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) oder eine IgA-Nephropathie (IgAN) urs&auml;chlich.<sup>7</sup> Bei MN, FSGS und MCD m&uuml;ssen prim&auml;re von sekund&auml;ren Formen abgegrenzt werden, da dies Auswirkungen auf das weitere Management und die Therapie hat. Insbesondere solide Tumoren, eine Hepatitis B oder ein systemischer Lupus erythematodes k&ouml;nnen eine sekund&auml;re MN verursachen. In diesen F&auml;llen sollte die zugrunde liegende Erkrankung spezifisch therapiert werden. Auch bei der FSGS gibt es zahlreiche sekund&auml;re Ursachen, wovon die meisten jedoch nicht zu einem NS f&uuml;hren. Eine MCD ist meist idiopathisch. Seltener kann sie bei h&auml;matologischen Neoplasien oder nach Gebrauch nichtsteroidaler Antirheumatika beobachtet werden (Tab. 2).<br /> In den letzten Jahren konnten vor allem bez&uuml;glich der Pathogenese der prim&auml;ren MN signifikante Erkenntnisse gewonnen werden. Beck und andere zeigten, dass bei 70 % der Patienten mit prim&auml;rer MN Antik&ouml;rper gegen den Phospholipase- A2-Rezeptor (Anti-PLA2R) nachweisbar sind.<sup>8</sup> Der Phospholipase-A2-Rezeptor ist auf den Podozyten exprimiert. Die Bindung der Antik&ouml;rper an das Antigen f&uuml;hrt zu einer Sch&auml;digung der Podozyten, was zu einer vermehrten Durchl&auml;ssigkeit f&uuml;r Plasmaeiweisse f&uuml;hrt. Die Anti-PLA2R-Antik&ouml;rper haben einerseits diagnostische Bedeutung, da sie relativ spezifisch f&uuml;r die MN sind. Andererseits k&ouml;nnen sie zum Krankheitsmonitoring und zur Therapiesteuerung herangezogen werden.<sup>9</sup> Die &Auml;tiologie der idiopathischen FSGS und der MCD ist jedoch weiterhin leider relativ unklar. Neuere Daten bei der MCD suggerieren eine pathogenetische Rolle von Interleukin 4, welches durch B-Zellen intrarenal freigesetzt wird. Dies w&uuml;rde auch die therapeutische Wirksamkeit der Rituximab- Therapie bei der steroidsensiblen Form der MCD erkl&auml;ren.<sup>10</sup><br /> Neben prim&auml;ren Formen k&ouml;nnen sekund&auml;re Glomerulopathien als Folge von Systemerkrankungen oder anderen Sch&auml;digungen zu einem NS f&uuml;hren. Hier sind vor allem der Diabetes mellitus, die renale Amyloidose und der systemische Lupus erythematodes (insbesondere die membran&ouml;se Lupus-Nephritis) zu nennen (Tab. 2). Die verschiedenen Erkrankungen, welche zu einem NS f&uuml;hren k&ouml;nnen, zeigen eine typische Altersverteilung. Dies kann bei der Differenzialdiagnose helfen (Abb. 1).</div> <div>&nbsp;</div> <div><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1803_Weblinks_s72_tab2.jpg" alt="" width="2185" height="2209" /></div> <div><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1803_Weblinks_s72_abb1.jpg" alt="" width="1419" height="928" /></div> <div> <h2>Diagnostik</h2> Bei Nachweis einer nicht vorbeschriebenen signifikanten Proteinurie respektive einem NS muss der Patient zur weiteren Therapie und Behandlung einem Nephrologen zugewiesen werden. Hilfreich f&uuml;r die weitere Differenzierung ist die Durchf&uuml;hrung eines mikroskopischen Urinsedimentes. Dieses kann Hinweise auf die zugrunde liegende glomerul&auml;re Sch&auml;digung liefern. Obwohl bei einer MN oder FSGS eine leichte glomerul&auml;re Mikroh&auml;maturie vorhanden sein kann, ist diese eher typisch f&uuml;r das Vorliegen eines nephritischen Syndroms. Unter einem nephritischen Syndrom versteht man das gleichzeitige Vorliegen eines nephritischen Sediments (glomerul&auml;re Erythrozyten oder Erythrozytenzylinder im Urin) sowie einer meist m&auml;ssiggradigen glomerul&auml;ren Proteinurie in Kombination mit einer eingeschr&auml;nkten Nierenfunktion und arterieller Hypertonie. Dies findet sich typischerweise bei IgA-Nephritis, MPGN, Nierenbeteiligung bei Vaskulitiden, proliferativer Lupus-Nephritis, Alport-Syndrom oder infektassoziierter Glomerulonephritis. Beim nephrotischen Syndrom hingegen ist das Sediment meist bland. Gelegentlich finden sich sogenannte Fettk&ouml;rnchenzellen, Lipidzylinder oder Malteserkreuze im polarisierten Licht.<br /> Falls keine Kontraindikation besteht, sollte zur Evaluation der Ursache immer eine Nierenbiopsie durchgef&uuml;hrt werden.<br /><br /></div> <p>Lesen sie auch: <a href="1000000335">Proteinurie und nephrotisches Syndrom: Therapie<br /><br /><br /></a></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Brinkkoetter PT et al.: The role of the podocyte in albumin filtration. Nat Rev Nephrol 2013; 9: 328-36 <strong>2</strong> Llach F: Thromboembolic complications in nephrotic syndrome. Coagulation abnormalities, renal vein thrombosis, and other conditions. Postgrad Med 1984; 76: 111-4, 116-8, 121-3 <strong>3</strong> Ginsberg JM et al.: Use of single voided urine samples to estimate quantitative proteinuria. N Engl J Med 1983; 309: 1543-6 <strong>4</strong> Ruggenenti P et al.: Cross sectional longitudinal study of spot morning urine protein:creatinine ratio, 24 hour urine protein excretion rate, glomerular filtration rate, and end stage renal failure in chronic renal disease in patients without diabetes. BMJ 1998; 316: 504-9 <strong>5</strong> Schwab SJ et al.: Quantitation of proteinuria by the use of protein-to-creatinine ratios in single urine samples. Arch Intern Med 1987; 147: 943-4 <strong>6</strong> Hogan MC et al.: The relatively poor correlation between random and 24-hour urine protein excretion in patients with biopsy-proven glomerular diseases. Kidney Int 2016; 90: 1080-9 <strong>7</strong> Hull RP, Goldsmith DJ: Nephrotic syndrome in adults. BMJ 2008; 336: 1185-9 <strong>8</strong> Beck LH et al.: M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2009; 361: 11-21<strong> 9</strong> De Vriese AS et al.: A proposal for a serology-based approach to membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2017; 28: 421-30 <strong>10</strong> Kim AH et al.: B cell-derived IL-4 acts on podocytes to induce proteinuria and foot process effacement. JCI Insight 2017; 2: pii: 81836</p> </div> </p>
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