Nouvelles approches de traitement des troubles de l’hémostase et des thromboses

Pour le 64e colloque annuel de la Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) [Société de recherche sur la thrombose et l’hémostase], c’est Brême qui a été choisie comme lieu de congrès. Le programme du colloque a englobé un vaste domaine, de la recherche fondamentale en matière d’hémostase à la mise en œuvre de nouvelles approches de diagnostic et de traitement dans le quotidien clinique.

Dans l’étude de phase III ouverte STASEY, l’innocuité et la tolérance de l’anticorps bispécifique humanisé émicizumab sont évaluées chez 88 patients présentant une hémophilie A et des inhibiteurs sur une période totale de deux ans. L’anticorps monoclonal injecté par voie s.c. remplace la fonction du facteur VIII (FVIII) manquant en se liant à la fois au FIXa et au FX, ce qui normalise largement la coagulation du sang chez les personnes concernées. Le Dr Robert Klamroth, de Berlin, et ses collaborateurs ont présenté une analyse intermédiaire de l’étude à bras unique au terme d’une durée de traitement moyenne de 39 semaines.¹ Environ 20% des patients étaient des jeunes âgés de 12 à 18 ans, trois quarts des participants étaient âgés de 18 à 65 ans, 5,7% avaient plus de 65 ans.

L’émicizumab bien supporté sur le long terme

Des événements indésirables ont été documentés chez 75% des patients. Il s’agissait pour la plupart d’effets secondaires bénins tels que des réactions à l’injection (14,8%), des arthralgies (13,6%), des céphalées (11,4%) et des rhinopharyngites (11,4%). Aucune hémorragie nécessitant un traitement n’est survenue chez 81% des patients. 17 patients ont reçu des concentrés de FVIII recombinants ou plasmatiques supplémentaires en raison d’hémorragies importantes. Aucune thromboembolie ou microangiopathie thrombotique n’a été enregistrée dans le cadre de ce traitement concomitant. Au cours de l’étude, les patients aussi bien adolescents qu’adultes ont signalé une amélioration cliniquement pertinente de leur qualité de vie en termes de santé. 75% des patients interrogés ont préféré l’émicizumab à leur traitement antérieur. Quatre patients n’ont exprimé aucune préférence; aucun n’a préféré le traitement antérieur à la prophylaxie par émicizumab.

PTTa: réduction des complications grâce au caplacizumab

Des auto-anticorps dirigés contre l’enzyme ADAMTS13 sont à l’origine du purpura thrombotique thrombocytopénique acquis (PTTa), maladie rare mais potentiellement mortelle. Ils empêchent le clivage du facteur de von Willebrand (vWF), de sorte que des multimères du vWF et des microthrombi se développent dans les petits vaisseaux sanguins, ce qui entraîne ensuite une thrombocytopénie, une anémie hémolytique, une ischémie tissulaire et des lésions des organes terminaux. Avec le caplacizumab, c’est un fragment d’immunoglobuline bivalente humanisée dirigé contre le domaine A1 du vWF qui bloque l’interaction du vWF avec le récepteur glycoprotéine Ib sur les plaquettes qui a été développé.
Il permet d’éviter le développement de microthrombi. Dans l’étude HERCULES de phase III contrôlée par placebo, le caplacizumab a raccourci le délai de normalisation de la numération plaquettaire et réduit l’incidence de décès, d’exacerbations et de thromboembolies sévères en lien avec le PTTa (critère d’évaluation combiné).²
Selon une analyse de sous-groupes de l’étude HERCULES, le traitement au caplacizumab est bénéfique quelle que soit la sévérité de la maladie.³ 90 des 145 participants présentaient une maladie moins sévère (French Severity Score <3); 55 patients avaient initialement un PTTa très sévère avec un score ≥3 ainsi qu’une atteinte neurologique et cardiaque. Par rapport au placebo, le caplacizumab a entraîné une normalisation plus rapide de la numération plaquettaire dans les deux sous-groupes et a réduit l’incidence du critère d’évaluation combiné. Le Prof. Dr Paul Coppo, de Paris (France), a souligné que les patients atteints d’une maladie moins sévère ou très sévère présentaient un risque de mortalité et de complications élevé affichant des niveaux comparables: dans les deux sous-groupes, un patient sur deux dans le groupe placebo a subi un événement du critère d’évaluation combiné. Sous caplacizumab, le taux d’événements a été ramené à 4,9% chez les patients les moins gravement atteints et à 23,3% chez les patients très gravement atteints. Le taux d’effets secondaires dans le groupe sous traitement actif était comparable dans les deux sous-groupes.

De nombreuses mutations dans le PTTc

Outre le développement d’auto-anticorps contre ADAMTS13, le TTP peut également être dû à des mutations du gène ADAMTS13 (PTT congénital; PTTc), à l’origine d’un grave déficit de l’enzyme. Il n’est pas toujours facile de différencier les deux formes; c’est particulièrement vrai lorsque les inhibiteurs d’ADAMTS13 ne sont pas détectés, a expliqué le Dr Tanja Falter, de Mayence. Dans ce cas, seul le séquençage du gène ADAMTS13 permet de confirmer le diagnostic d’un PTTc. C’est le cas de cinq patients présentant un déficit sévère en ADAMTS13 (<10%) rapportés par le groupe de recherche de Falter, sans présence attestée d’inhibiteurs.4 Il s’agit de quatre patientes chez lesquelles le PTTc a été détecté tardivement en raison de complications pendant la grossesse, ainsi que d’un enfant de <4 ans.
Lors du séquençage du gène ADAMTS13, des mutations causales ont été détectées dans tous les cas: deux patientes ont présenté une mutation faux sens dans l’exon 24 du gène qui conserve une certaine activité résiduelle d’ADAMTS13 (5–10%) et qui se retrouve souvent dans le cas d’un PTTc induit par la grossesse à manifestation tardive. En outre, une mutation par déplacement de cadre dans l’exon 29, un échange d’acides aminés dans les exons 17 et 3 ainsi qu’un codon-stop prématuré dans l’exon 2 ont été attestés chez les femmes concernées. Le jeune enfant présentait des mutations homozygotes dans les exons 3 et 26. Falter et ses collaborateurs ont désigné l’analyse génétique chez les patients atteints de PTT de tous les groupes d’âge sans inhibiteur comme extrêmement importante. C’est particulièrement vrai pour les femmes dont la première manifestation intervient au cours de la grossesse étant donné que la disponibilité de concentrés de plasma peut sauver la vie. Dans la série de cas présentée, aucune grossesse n’avait un déroulement normal. Au contraire, deux fausses couches sont survenues, un mort-né à la 32^e semaine de grossesse et une naissance prématurée à la 25^e semaine de grossesse avec un nourrisson gravement malade. Falter et ses collaborateurs ont exprimé l’espoir que le développement de l’ADAMTS13 recombinant simplifiera la prise en charge des patients atteints de PTTc à l’avenir.

Traitement multimodal de la thrombose chez l’enfant

Les thromboses veineuses profondes (TVP) sont rares chez les enfants et jusqu’à présent principalement traitées avec de l’héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire (HBPM). De plus en plus cependant, des procédures interventionnelles multidisciplinaires sont utilisées chez des patients souffrant de thromboses avec complications et des patients présentant des facteurs de risque lorsque l’héparinisation échoue. Le groupe de recherche dirigé par le Prof. Dr Barbara Zieger, du Centre de pédiatrie de Fribourg-en-Brisgau, a rendu compte de trois patients de 13 à 16 ans atteints de TVP et présentant une mutation hétérozygote du facteur V Leiden, chez lesquels aucune amélioration, ou seulement une amélioration minime, de l’irrigation sanguine veineuse n’a été observée à l’imagerie, malgré un traitement de 12 mois maximum avec une HBPM à la dose thérapeutique.⁵ Deux patientes, dont l’une présentait en plus des anticorps antiphospholipides, présentaient en outre des signes de claudication veineuse. Chez deux des trois patientes, une dilatation par ballonnet avec pose d’une endoprothèse sur la veine affectée a été réalisée avec succès. Dans un cas, cependant, une sténose résiduelle neuf mois plus tard a nécessité une nouvelle redilatation. Chez la troisième patiente, une recanalisation complète n’a pas été réalisée malgré l’intervention par cathéter. Le traitement par HBPM a donc été poursuivi pendant cinq mois supplémentaires jusqu’à ce que les valeurs de laboratoire se normalisent et que les symptômes de claudication s’améliorent. Une quatrième patiente présentant une thrombose persistante après cinq mois de traitement par HBPM mais une bonne collatéralisation veineuse n’a pas été cathétérisée, mais héparinée pendant 14 mois au total jusqu’à ce que la perfusion soit rétablie. La casuistique suggère que chez les patients pédiatriques, selon l’ampleur de la thrombose, la présence de facteurs de risque et de symptômes cliniques ainsi que le déroulement du traitement par HBPM, une intervention par cathéter peut être nécessaire en plus de l’anticoagulation afin d’obtenir une reperfusion, a résumé le groupe de travail.

Nouvelle option de traitement pour le déficit en fibrinogène

Le déficit congénital en fibrinogène est un groupe rare, cliniquement et génétiquement hétérogène de troubles de la coagulation causés par des anomalies fonctionnelles ou quantitatives du fibrinogène. Pour le traitement à la demande des hémorragies aiguës, en plus du cryoprécipité, un concentré de fibrinogène humain lyophilisé, à virus doublement inactivés, est maintenant disponible. Il a été testé dans le cadre de l’étude multinationale de phase III FORMA-04 chez 13 enfants de moins de douze ans atteints d’un déficit congénital en fibrinogène, comme traitement à la demande des hémorragies aiguës et pour la prophylaxie lors d’interventions chirurgicales.6 Le concentré en posologie individuelle a été utilisé à titre prophylactique lors d’interventions chirurgicales chez huit patients en raison de dix épisodes d’hémorragie aiguë, dont deux sévères, chez trois patients. Six patients ont reçu le concentré de fibrinogène exclusivement pour le contrôle des hémorragies, deux à la fois pour le traitement et la prophylaxie chirurgicale. Chez un patient, il n’a été utilisé que dans le cadre d’une intervention chirurgicale.
Toutes les hémorragies aiguës ont pu être contrôlées avec succès; l’efficacité hémostatique a été qualifiée d’excellente. Il en va de même pour l’administration prophylactique du concentré de fibrinogène lors d’interventions chirurgicales: elle a également connu un succès constant et a été jugée excellente. Chez trois patients, des effets secondaires, qui n’étaient que légers à modérément sévères, à une exception près, sont apparus. Aucune réaction allergique ou d’hypersensibilité n’a été enregistrée. Ainsi, le profil bénéfice/risque du concentré de fibrinogène peut être évalué comme favorable, résume le Dr Sigurd Knaub, Lachen, Suisse.

Compte-rendu:
Dr Katharina Arnheim

Source:
64e colloque annuel de la GTH, Brême, 18–21 février 2020

Littérature:

1 Klamroth R et al.: GTH 2020 Book of Abstracts; Abstr. P02-11
2 Scully M et al.: N Engl J Med 2019; 380(4): 335-46
3 Coppo C et al.: GTH 2020 Book of Abstracts; Abstr. P10-7
4 Falter T et al.: GTH 2020 Book of Abstracts; Abstr. P10-6
5 Glonnegger H et al.: GTH 2020 Book of Abstracts; Abstr. P09-2
6 Knaub S et al.: GTH 2020 Book of Abstracts; Abstr. OC03-2-AB