Jahresversammlung der SGN 2019

Nephrologische Highlights 2019

Leading Opinions

05.03.2020

<hr /> <h2>Patiromer verhindert Behandlungsabbrüche mit Spironolacton</h2> Verglichen mit der allgemeinen Population tritt eine therapieresistente arterielle Hypertonie bei Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) dreimal häufiger auf. In der PATHWAY-Studie hat sich eine Add-on-Therapie mit Spironolacton bei einer Hypertonie, die mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern, Kalziumantagonisten und Diuretika ungenügend kontrolliert ist, als effektiv erwiesen. Allerdings waren in die Studie wegen des erhöhten Hyperkaliämierisikos keine Patienten mit einer schweren CKD und einer eGFR <40ml/min/1,73m2 eingeschlossen. Die AMBER-Studie untersuchte nun, ob eine dauerhafte Behandlung mit Spironolacton bei einer eGFR zwischen 25 und ≤45ml/min/1,73m2 möglich ist, wenn die Patienten zusätzlich mit dem Kaliumbinder Patiromer behandelt werden.1 In die randomisierte placebo-kontrollierte Phase-II-Studie wurden circa 300 Patienten eingeschlossen, die für die Dauer von 12 Wochen neben ihrer antihypertensiven Basistherapie eine Behandlung mit Spironolacton plus Patiromer oder Spironolacton plus Placebo erhielten. Wie die im letzten Jahr publizierten Ergebnisse zeigen, musste die Spironolacton-Behandlung bei 14 % der Patienten in der Interventionsgruppe und 34 % in der Kontrollgruppe wegen Serum-Kaliumwerten ≥6mmol/l gestoppt werden. Bei den übrigen 86 % respektive 66 % der Patienten konnte die Behandlung mit Spironolacton fortgesetzt werden. Vorläufig unbeantwortet bleibt die Frage, welchen Effekt die dauerhafte Behandlung mit Patiromer, das im Austausch gegen Kalzium-Sorbitol-Ionen freies Kalium im Darm bindet, auf den Knochenstoffwechsel und das Auftreten kardiovaskulärer Kalzifikationen hat.

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Zum Ende der 51. Jahresversammlung der Schweizerischen Gesellschaft für Nephrologie (SGN) wurde es noch einmal richtig spannend. Wir präsentieren Ihnen hier eine Auswahl wichtiger Studien und Themen, die von den Referenten zusammengefasst wurden und die die Nephrologie über das letzte Jahr hinaus beschäftigen werden. <hr /> <h2>Patiromer verhindert Behandlungsabbrüche mit Spironolacton</h2> Verglichen mit der allgemeinen Population tritt eine therapieresistente arterielle Hypertonie bei Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) dreimal häufiger auf. In der PATHWAY-Studie hat sich eine Add-on-Therapie mit Spironolacton bei einer Hypertonie, die mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern, Kalziumantagonisten und Diuretika ungenügend kontrolliert ist, als effektiv erwiesen. Allerdings waren in die Studie wegen des erhöhten Hyperkaliämierisikos keine Patienten mit einer schweren CKD und einer eGFR <40ml/min/1,73m2 eingeschlossen. Die AMBER-Studie untersuchte nun, ob eine dauerhafte Behandlung mit Spironolacton bei einer eGFR zwischen 25 und ≤45ml/min/1,73m2 möglich ist, wenn die Patienten zusätzlich mit dem Kaliumbinder Patiromer behandelt werden.1 In die randomisierte placebo-kontrollierte Phase-II-Studie wurden circa 300 Patienten eingeschlossen, die für die Dauer von 12 Wochen neben ihrer antihypertensiven Basistherapie eine Behandlung mit Spironolacton plus Patiromer oder Spironolacton plus Placebo erhielten. Wie die im letzten Jahr publizierten Ergebnisse zeigen, musste die Spironolacton-Behandlung bei 14 % der Patienten in der Interventionsgruppe und 34 % in der Kontrollgruppe wegen Serum-Kaliumwerten ≥6mmol/l gestoppt werden. Bei den übrigen 86 % respektive 66 % der Patienten konnte die Behandlung mit Spironolacton fortgesetzt werden. Vorläufig unbeantwortet bleibt die Frage, welchen Effekt die dauerhafte Behandlung mit Patiromer, das im Austausch gegen Kalzium-Sorbitol-Ionen freies Kalium im Darm bindet, auf den Knochenstoffwechsel und das Auftreten kardiovaskulärer Kalzifikationen hat. <h2>Membranöse Glomerulopathie: Rituximab anstatt Cyclosporin?</h2> Wegen des hohen Risikos unerwünschter Nebenwirkungen muss bei membranöser Glomerulopathie anstelle der empfohlenen Erstlinientherapie mit Cyclophosphamid häufig auf eine Zweitlinientherapie mit Cyclosporin A ausgewichen werden. Doch auch diese Behandlung ist, wie sich an der erhöhten Rezidivrate nach Behandlungsstopp und der erhöhten Nephrotoxizität zeigt, nicht unproblematisch. In Fallberichten wurde eine gute Wirkung von Rituximab bei membranöser Glomerulopathie beschrieben. In der GEMRITUX- Studie, die Rituximab mit einer konventionellen antiproteinurischen Behandlung verglich, verfehlte der Antikörper allerdings den primären Studienendpunkt. 2 Die MENTOR-Studie konnte nun zeigen, dass nach 12 Monaten bei 60 % der Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, eine partielle oder vollständige Remission erzielt wurde, verglichen mit 52 % unter Cyclosporin A. Der Anteil Patienten mit einer partiellen oder vollständigen Remission blieb bei den mit Rituximab behandelten Patienten während des gesamten Follow-ups von 24 Monaten unverändert (primärer Endpunkt), während er bei den mit Ciclosporin A behandelten Patienten auf 20 % abnahm.3 Die Studie hatte insgesamt 130 Patienten mit einer membranösen Nephropathie und einem nephrotischen Syndrom eingeschlossen, die zuvor mindestens drei Monate lang mit einem RAAS-Hemmer behandelt worden waren. Die Patienten wurden entweder mit Rituximab (2x1000mg i.v. im Abstand von 14 Tagen) oder für die Dauer von 12 Monaten mit Ciclosporin A behandelt. Bei einem partiellen Ansprechen wurde die Behandlung mit Rituximab nach 6 Monaten wiederholt. «Die Studie zeigt, dass Patienten, bei denen eine Behandlung mit Cyclophosphamid kontraindiziert ist, anstelle von Cyclosporin mit Rituximab behandelt werden sollten», sagte Dr. med. Seraina von Moos, Oberärztin an der Klinik für Nephrologie des Universitätsspitals Zürich. Unter den 40 % , die nicht auf die Therapie mit Rituximab angesprochen hatten, fanden sich gehäuft Patienten mit erhöhten Antikörpern gegen den Phospholipase-A-Rezeptor (PLA2-R). Die Frage, ob diese Patienten bevorzugt mit Cyclophosphamid oder Rituximab behandelt werden sollten, soll die RI-CYCLO-Studie (NCT03018535) beantworten. <h2>Mit Exom-Sequenzierung zur Diagnose der unklaren CKD</h2> Bei circa 10 % der Erwachsenen mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, «end-stage renal disease») ist die Ursache unbekannt. Gleichzeitig wird angenommen, dass der CKD in circa 10 % der Fälle eine monogenetische Ursache zugrunde liegt. Eine aktuelle Studie hat nun untersucht, ob sich mithilfe einer Exom-Sequenzierung die Ursache einer CKD bei Erwachsenen identifizieren lässt. Wie die genetische Untersuchung von mehr als 3300 Patienten aus zwei Kohorten mit CKD-Patienten zeigte, fanden sich bei 9,3 % der Patienten diagnostische Abweichungen.4 So waren etwa 24 % der kongenitalen oder zystischen Nierenerkrankungen auf eine monogenetische Ursache zurückzuführen. Aber auch 17 % der unklaren Nephropathien und circa 7 % der Glomerulopathien waren monogenetisch bedingt. Bei etwa zwei Drittel der Patienten war eine Mutation der Gene PKD1/PKD2 oder COL4A 3–5 für die Erkrankung verantwortlich. Doch nur bei ca. 40 % der Patienten war das Spektrum der klinischen Diagnosen mit einer COL4A-3–5-Mutation assoziiert. Die Studie kam zum Schluss, dass die Exom-Sequenzierung vor allem bei Patienten mit einer ESRD und einer zystischen oder kongenitalen Nephropathie einen grossen diagnostischen Nutzen hat und u.a. zur Reklassifikation klinischer Diagnosen eingesetzt werden kann. Bei circa 90 % der Patienten hatte die genetische Diagnose einen Einfluss auf das Krankheitsmanagement. Daneben gab es zahlreiche Befunde, die noch nicht interpretiert werden konnten. <h2>Roxadustat: vielversprechender Wirkstoff zur Behandlung der renalen Anämie</h2> Das aktuelle Eisenmanagement basiert auf der Behandlung mit Eisen und Erythropoetin (EPO). Anämische CKD-Patienten profitieren zwar in verschiedener Hinsicht von einer Korrektur der Hb-Werte auf 9–11mg/dl, trotzdem geht es ihnen im Vergleich zu Personen mit normalen Hb-Werten gesundheitlich oft schlechter. Der Versuch, durch die Behandlung mit EPO höhere Hb-Werte zu erzielen, hatte keinen nennenswerten Einfluss auf die Lebensqualität, stattdessen nahm das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen, Schlaganfall und Tod zu. Im «New England Journal of Medicine» wurden im letzten Jahr die Ergebnisse zweier Studien publiziert, die den hypoxieinduzierbaren Faktor-Prolyl-Hydroxylase-Inhibitor (HIF-PHI) Roxadustat bei Patienten mit renaler Anämie untersuchten. Roxadustat stimuliert die Erythropoese und reguliert den Eisenmetabolismus. Die erste Studie verglich die Behandlung von Roxadustat versus Placebo bei ca. 150 Patienten mit einer nicht dialysepflichtigen CKD. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Hb-Werte im Vergleich zu Placebo während der 8-wöchigen Behandlungsdauer unter Roxadustat signifikant zunahmen (Abb. 1).5 In der zweiten Studie wurde die 26-wöchige Behandlung mit Roxadustat versus Erytropoetin bei ca. 300 dialysepflichtigen Patienten mit CKD und Anämie verglichen. Dabei zeigte sich, dass Roxadustat zu einer vergleichbaren Stabilisierung der Hb-Werte führte wie die Behandlung mit EPO.6 «Eine Subgruppe, die von der Behandlung mit Roxadustat besonders profitieren könnte, sind Patienten bei denen die Anämie mit einer chronischen Entzündung assoziiert ist», sagte die Referentin. Diese hatten, wie sich anhand der Hb-Werte zeigte, besser auf die Behandlung mit Roxadustat als auf EPO angesprochen. Obwohl die Untersuchungen mit Roxadustat vielversprechend sind, muss beachtet werden, dass die beiden Studien nur über einen kurzen Beobachtungszeitraum und bei einer kleinen, ausschliesslich chinesischen Studienpopulation durchgeführt wurden. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Innere_2001_Weblinks_lo_innere_2001_s53_abb1_scharf.jpg" alt="" width="550" height="383" /> <h2>Patienten mit diabetischer Nephropathie profitieren von SGLT2-Inhibition</h2> Die diabetische Nephropathie steht weltweit an erster Stelle der Ursachen für eine ESRD. Die Behandlung mit RAAS-Hemmern war bislang die einzige Möglichkeit, um die Krankheitsprogression zu verzögern. Die positiven Ergebnisse mit SGLT2-Inhibitoren (SGLT2-I) in kardiovaskulären Studien deuteten darauf hin, dass die Antidiabetika auch die Nierenfunktion positiv beeinflussen könnten. In die kardiovaskulären Studien waren jedoch vor allem Patienten mit einem niedrigen Risiko für eine fortschreitende CKD eingeschlossen. Die CREDENCE-Studie hat nun die Behandlung mit dem SGLT2-I Canagliflozin versus Placebo bei Patienten mit manifester diabetischer Nephropathie untersucht, die bereits mit RAAS-Hemmern behandelt wurden. Die Studie wurde aufgrund des hochsignifikanten klinischen Benefits nach einer medianen Follow-up-Zeit von 2,6 Jahren vorzeitig beendet. Wie die Ergebnisse zeigen, konnte das relative Risiko für den primären kombinierten Endpunkt (ESRD, Verdopplung des Serumkreatinins oder renaler oder kardiovaskulärer Tod) durch die Behandlung mit Canagliflozin im Vergleich zu Placebo um 30 % reduziert werden.7 Die Behandlung mit Canagliflozin führte häufiger zu Ketaoazidosen und genitalen Pilzinfektionen. Eine Zunahme von Amputationen wie in der CANVAS-Studie wurde nicht beobachtet. «Die Behandlung mit SGLT2-Hemmern sollte aufgrund des renalen und kardiovaskulären Benefits allen Patienten mit einer diabetischen Nephropathie und einer eGFR >30 offeriert werden», sagte von Moos. Ob Patienten mit nicht diabetischer Nephropathie von der Behandlung ebenfalls profitieren, wird derzeit in den beiden Studien EMPA-KIDNEY (NCT03594110) und Dapa-CKD (NCT03036150) untersucht. <h2>KiPaDoS – nationales Programm für Crossover-Transplantationen</h2> Vor rund 6 Jahren wurde unter dem Namen KiPaDoS («Kidney Paired Donation in Switzerland») mit dem Aufbau eines Programms zur Crossover-Nierenspende in der Schweiz begonnen. Seit Oktober 2019 existiert ein nationaler Pool von Paaren, die aufgrund von Inkompatibilitäten zu einer Überkreuz-Spende bereit sind. Der erste Software-Match Mitte Oktober 2019 hatte zwei erfolgreiche Crossover-Transplantationen zur Folge. Eine sehr kreative Lösung, die in den USA eingesetzt wird, ist ein sogenanntes Voucher-Programm, bei dem die Familie des Spenders im Gegenzug für eine Lebendnierenspende in den Transplantate- Pool 1 bis 5 Gutscheine für eine Niere erhält. Den Hintergrund für diese Idee lieferte die Geschichte eines Grossvaters, bei dessen Enkelkind im Alter von vier Jahren eine CKD diagnostiziert wurde. Die Aussicht, dass das Enkelkind in einigen Jahren eine Spenderniere benötigen würde, veranlasste den Grossvater eine Niere zu spenden. Allerdings wollte er die Nierenspende sofort und gegen einen Gutschein für den Enkel durchführen. «In den USA hat sich das Vorgehen bereits etabliert und zahlreichen Empfängern zu einer Niere verholfen», sagte Prof. Dr. med. Thomas Müller, Leitender Arzt, Klinik für Nephrologie, Universitätsspital Zürich, und wünschte sich eine solche innovative Lösung auch für die Schweiz. Zu den viel diskutierten Themen rund um die Nierentransplantation gehört auch die Frage, wie hoch das Risiko einer ESRD bei den Organspendern ist. «In der Schweiz haben wir den ersten Patienten, der 22 Jahre nach der Nierenspende dialysepflichtig geworden ist», sagte der Referent. Eine Studie, die zwischen 1987 und 2015 fast 134 000 Lebendnierenspender beobachtete, schätzte das Risiko mit 34/10 000 Personen innerhalb von 20 Jahren nach der Nierenspende als niedrig ein. Lediglich bei circa 1 % der Spender war das vorhergesagte Risiko mit 256/10 000 Personen deutlich höher.8 Die Organknappheit stellt nach wie vor das dringendste Problem in der Transplantationsmedizin dar. Die Anzahl der Nierenspenden hat zwar von 10,8 im Jahr 2007 auf 18,6 im Jahr 2018 zugenommen. Doch damit ist man noch immer weit entfernt von den Spenderaten in Spanien, das mit 47 Nierenspenden an der Spitze der europäischen Länder liegt. Einen interessanten Einblick in die unterschiedlichen Qualitätskriterien, die in verschiedenen Ländern bei der Organvergabe gelten, gibt ein Vergleich zwischen Frankreich und den USA. Wie die Ergebnisse der Untersuchung zeigen, hätten in den USA ungefähr 17 500 zusätzliche Nieren von verstorbenen Spendern transplantiert werden können, wenn man das französische Zuteilungssystem angewendet hätte.9 Frankreich ist bekannt dafür, Organe unter weniger strengen Kriterien zu akzeptieren, als dies in den USA der Fall ist. So beträgt beispielsweise das Durchschnittsalter der transplantierten Nieren in den USA 36,5 Jahre, im Vergleich zu 50,9 Jahren in Frankreich. <h2>ABMR als häufigste Ursache eines späten Transplantatversagens</h2> Während die Häufigkeit akuter Abstossungen nach Nierentransplantation deutlich zurückgegangen ist, stagnieren die Fortschritte bei der Verhinderung des späten Transplantatversagens. Mit einem Anteil von bis zu 65 % ist die antikörpervermittelte Abstossung (ABMR, «antibody-mediated rejection») die wichtigste Ursache für ein spätes Transplantatversagen.10 Ein vielversprechender neuer Ansatz, um den Empfänger vor der Transplantation einer HLA-inkompatiblen Niere zu desensibilisieren, ist eine Protease aus Streptococcus pyogenes (IdeS; «IgG-degrading enzyme of S. pyogenes»). Wie zwei Untersuchungen mit insgesamt 25 Patienten zeigten, konnten die Gesamt-IgG-Konzentration und die HLA-Antikörper durch die IdeS innerhalb von Stunden signifikant reduziert werden. Nachteile der Behandlung mit IdeS sind ein Rebound-Effekt und eine hohe Sensibilisierung, die eine Mehrfachbehandlung verunmöglicht.11 Eine vielversprechende Behandlung bei Patienten mit chronisch aktiver ABMR und Glomerulopathie ist Tocilizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen den Interleukin- 6-Rezeptor (IL-6 RA).12 Dieser hatte in Studien mit Patienten, die auf die Standardtherapie mit i.v. Gammaglobulin und Rituximab nicht angesprochen hatten, zu einer Stabilisierung der Transplantatfunktion geführt. Eine Strategie, die sich im Tierexperiment als vielversprechend zur Desensibilisierung und Behandlung der ABMR erwiesen hat und weiter untersucht werden soll, ist Daratumumab, ein Antikörper gegen CD38.13 Ob das Problem der chronischen ABMR mit diesen Substanzen zukünftig gelöst werden kann, ist unklar. «Möglicherweise denken wir in die falsche Richtung», sagte der Referent. Verschiedene Studien zeigen, dass frühe oder wiederholte schwere Ischämie-/ Reperfusionsschäden der Nieren zu einer maladaptiven Immunantwort und Rekrutierung von B-Zellen führt, die spenderspezifische Antikörper (DSA) und Autoantikörper produzieren.14, 15 Das heisst, die Grundlage für eine chronische ABMR wird wahrscheinlich viel früher gelegt als bisher angenommen. «Die Hypothese ist, dass wir mit der Behandlung der chronischen ABMR zu spät beginnen.» Quelle: 51. Jahresversammlung der Schweizerischen Gesellschaft für Nephrologie, 4.–6. Dezember 2019, Interlaken <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Agarwal R et al.: Patiromer versus placebo to enable spironolactone use in patients with resistant hypertension and chronic kidney disease (AMBER): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 1540-50 2 Dahan K et al.: Rituximab for severe membranous nephropathy: a 6-month trial with extended follow- up. J Am Soc Nephrol 2017; 28: 348-58 3 Fervenza FC et al.: Rituximab or cyclosporine in the treatment of membranous nephropathy. N Engl J Med 2019; 381(1): 36-46 4 Groopman EE et al.: Diagnostic utility of exome sequencing for kidney disease. N Engl J Med 2019; 380: 142-51 5 Chen N et al.: Roxadustat for anemia in patients with kidney disease not receiving dialysis. N Engl J Med 2019; 381: 1001-10 6 Chen N et al.: Roxadustat treatment for anemia in patients undergoing long-term dialysis. N Engl J Med 2019; 381: 1011-22 7 Perkovic V et al.: Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019; 380: 2295-306 8 Massie AB et al.: Quantifying postdonation risk of ESRD in living kidney donors. J Am Soc Nephrol 2017; 28: 2749-55 9 Aubert O et al.: Disparities in acceptance of deceased donor kidneys between the United States and France and estimated effects of increased US acceptance. JAMA Intern Med 2019 [epub ahead of print] 10 Sellarés J et al.: Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibody-mediated rejection and nonadherence. Am J Transplant 2012; 12: 388-99 11 Jordan SC et al.: IgG endopeptidase in highly sensitized patients undergoing transplantation. N Engl J Med 2017; 377: 442-53 12 Choi J et al.: Assessment of tocilizumab (anti-interleukin-6 receptor monoclonal) as a potential treatment for chronic antibody-mediated rejection and transplant glomerulopathy in HLA-sensitized renal allograft recipients. Am J Transplant 2017; 17: 2381-9 13 Kwun J et al.: Daratumumab in sensitized kidney transplantation: potentials and limitations of experimental and clinical use. J Am Soc Nephrol 2019; 30: 1206-9 14 Cippà PE et al.: A late B lymphocyte action in dysfunctional tissue repair following kidney injury and transplantation. Nat Commun 2019; 10: 1157 15 Chong AS: B Cell recruitment follows kidney injury and maladaptive repair. Transplantation 2019; 103: 1527-9 </div>

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