HNO-Kongress 2016

Indoor-Allergene – was gibt es Neues?

Jatros

Autor:

Dr. Petra Zieglmayer

Allergieambulatorium Wien West E-Mail: p.zieglmayer@allergiezentrum.at

08.12.2016

Ganzjährige Allergien sind wichtige Asthmaauslöser, die Sensibilisierungsraten erreichen epidemische Ausmaße. Durch die Komplexität dieser Allergenquellen ergeben sich für den betreuenden Arzt vielfältige Herausforderungen sowohl im diagnostischen als auch im therapeutischen Bereich. Der Einsatz molekularer Allergologie ermöglicht uns einen differenzierten diagnostischen Einblick, den wir aber bis jetzt therapeutisch kaum verwerten können. <div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Inhalative Allergenquellen sind wichtige Asthmaauslöser.</li> <li>Die wichtigsten Innenraumallergenquellen sind Hausstaubmilben, Felltiere und Schimmelpilze.</li> <li>Schwere Asthmatiker haben ein breiteres Sensibilisierungsprofil und entwickeln höhere IgE-Spiegel.</li> <li>Diagnostische und therapeutische Extrakte werden aus derselben Rohstoffquelle hergestellt und unterscheiden sich oft erheblich in ihrer Zusammensetzung.</li> <li>Interessante Entwicklungen sind rekombinante Allergievakzine, die sich in unterschiedlichen Entwicklungsstadien befinden.</li> </ul> </div> Inhalative Allergien wie Rhinitis allergica und Asthma bronchiale sind zu einem erheblichen Prozentsatz durch ganzjährige Allergenquellen wie Milben, Felltiere und Schimmelsporen verursacht. So verzeichnen wir in Europa Sensibilisierungsraten von über 30 % für Hausstaubmilben und rund 27 % für Felltiere,1 weltweit erreichen die Zahlen in einzelnen Regionen sogar noch höhere Werte. In Österreich liegen ganzjährige Sensibilisierungen hinter Gräser- und Baumpollen an dritter Stelle. Im Gegensatz zu Pollenallergien, die primär mit Heuschnupfen und ggf. sekundären Nahrungsmittelallergien assoziiert sind, verursachen ganzjährige Allergenquellen Asthma bronchiale und finden sich bevorzugt auch bei Patienten mit atopischer Dermatitis. Die Entwicklung einer Sensibilisierung, also die Bildung allergenspezifischer IgE-Antikörper, ist per se noch nicht gleichzusetzen mit einer klinisch manifesten Allergie. So konnte in einer großen multizentrischen, multinationalen Studie mit über 4.000 Kindern gezeigt werden, dass die natürliche Hausstaubmilbenexposition unabhängig von der Allergenkonzentration durchaus zur Entwicklung von milbenspezifischen Antikörpern, aber nicht zwangsläufig zur Entwicklung von Asthma bronchiale führt. Nicht einmal bei Hochrisikokindern, die die Hälfte der untersuchten Population ausmachten, war ein Zusammenhang zwischen Allergenkonzentration, Sensibilisierung und Asthmaentwicklung erkennbar.2 <h2>Hausstaubmilben</h2> Milbenallergene werden intensiv beforscht, die wenigsten davon sind jedoch momentan als Testallergene nutzbar. Für rund ein Dutzend der bekannten Milbenallergene haben wir Assays zur Verfügung, die wir zumindest für Studienzwecke verwenden können. Mit den aktuell verfügbaren Studiendaten ist klar erkennbar, dass für Patienten zumindest sechs dieser Allergene allergologisch relevant sein dürften. In einer rezenten Studie aus Wien konnte gezeigt werden, dass unter 150 pädiatrischen Patienten deutliche Unterschiede zwischen asthmatischen und nicht-asthmatischen Kindern bestanden: Die Asthmapatienten hatten ein deutlich breiteres Sensibilisierungsprofil, reagierten also auf erheblich mehr unterschiedliche Allergene als die Nichtasthmatiker und entwickelten auch deutlich höhere IgE-Spiegel.3 Zur Routinediagnostik stehen uns derzeit allerdings nur drei Allergene zur Verfügung: die Hauptallergene der Gruppen 1 und 2 sowie ein Muskelprotein, welches kreuzreaktiv mit Shrimps ist und auf das etwa 10 % der Milbenallergiker sensibilisiert sind. Die zwei wichtigsten Hausstaubmilben Dermatophagoides pteronyssinus und Dermatophagoides farinae sind hochkreuzreaktiv, etwa 95 % aller Patienten haben Antikörper auf beide Milbenspezies. Wichtig für eine erfolgreiche Immuntherapie ist allerdings, dass die Allergene, auf die ein Patient sensibilisiert ist, auch in ausreichender Menge im Impfpräparat enthalten sind. Zur Herstellung von Milbenextrakten werden unterschiedliche Rohstoffe verwendet, die sich in ihrer Zusammensetzung erheblich unterscheiden können:4 Milbengesamtextrakte enthalten nicht nur das allergene Material der Milben, sondern auch das ihrer gesamten Exkremente, was zu einer quantitativen Dominanz von Gruppe-1-Allergenen führt. In Extrakten gewaschener Milben, bei denen nur gereinigte Milbenkörper extrahiert wurden, ist das Verhältnis von Gruppe-1- und Gruppe-2-Allergenen meistens ausgewogen. Allerdings ist damit eine ausreichende Konzentration anderer relevanter Allergene für die Immuntherapie noch nicht gewährleistet. Um dem zu begegnen, liegt ein Forschungsfokus derzeit auf der Entwicklung rekombinanter Impfstoffe, in denen die für die Patienten wichtigen Allergene in ausreichender Menge und gleichbleibender Qualität enthalten sein sollen. <h2>Felltiere</h2> Felltierallergien stellen sich ähnlich komplex dar: Felltierallergene speziell der Katze finden sich quasi ubiquitär, also auch im öffentlichen Bereich, spezifische IgE-Antikörper sind bereits im Kleinkindalter nachweisbar. Es konnte aber in der Vergangenheit zumindest für Hund und Rind zweifelsfrei bewiesen werden, dass regelmäßiger Kontakt zur Entwicklung einer immunologischen Toleranz führt. Felltiere besitzen ein sehr breites und in ihrer quantitativen Zusammensetzung stark schwankendes Allergenmuster. Etliche ähnlich strukturierte Allergene finden sich in fast allen Felltieren, eine zumindest serologische Kreuzreaktivität ähnlicher Allergene konnte in einzelnen aktuellen Studien bereits gezeigt werden. Zwei kreuzreaktive Gruppen lassen sich hier herauskristallisieren: die der Serumalbumine, Minorallergene mit unterschiedlicher klinischer Relevanz, und die der Lipocaline.5 Lipocaline sind häufig Hauptallergene und primäre Allergieauslöser, sind aber deshalb von besonderem Interesse, da sie mit Asthma bronchiale assoziiert werden. So zeigen besonders Kinder mit schwerem Asthma oft Sensibilisierungen gegen mehrere unterschiedliche Lipocaline.6 Unklar war allerdings bisher, ob multiple Lipocalinsensibilisierungen ausschließlich als serologische Kreuzreaktivitäten zu bewerten sind oder ob hier auch eine klinische Bedeutung gegeben ist. In einer aktuellen klinischen Studie in Wien wurde diese Fragestellung beleuchtet. Unter anderem konnte eine Assoziation zwischen Lipocalinen von Katze und Pferd hergestellt werden, die auch klinisch relevant sein dürfte: Wohl entwickelten die Patienten höhere spezifische IgE-Spiegel auf das Tier, mit dem sie regelmäßig Kontakt hatten, waren aber unabhängig von einer Exposition auch klinisch reaktiv auf das kreuzreaktive Tier. Der hypoallergene Hund konnte mittlerweile übrigens in das Reich der Märchen verbannt werden: In einer niederländischen Studie wurde bewiesen, dass als hypoallergen beworbene Hunderassen wie Labradoodle oder Spanischer Wasserhund mitnichten weniger Allergene produzieren, sondern ganz im Gegenteil. Unter den untersuchten Hunderassen war der Labrador Retriever diejenige mit den niedrigsten Allergenkonzentrationen.7 In der Entwicklung neuer Vakzine zur Immuntherapie gibt es unterschiedliche Herangehensweisen. Auch hier spielen rekombinante Allergene eine wesentliche Rolle, hinzu kommen aber noch verschiedene Applikationsformen. Unter anderem beforscht wird die intralymphatische Applikation, die sich als sehr vielversprechend darstellt. So induziert ein Bruchteil der üblicherweise subkutan applizierten Allergenmenge eine vergleichbare Immunantwort, ohne aber nennenswerte unerwünschte Wirkungen nach sich zu ziehen.8 Weiters scheint eine vergleichsweise geringe Anzahl an Applikationen genauso nachhaltig zu wirken wie die regelmäßige subkutane Gabe. Bleibt zu hoffen, dass Entwicklungen wie diese den Markt auch erreichen. <h2>Schimmelpilze</h2> Schimmelsporenallergien sind weit seltener mit Sensibilisierungsraten im einstelligen Bereich und gehören zu den sekundären Allergien im Gegensatz zu primären Allergien wie gegen Birke oder Milbe, sind nichtsdestotrotz aber potente Asthmaauslöser. Der betreuende Arzt steht vor nicht zu unterschätzenden Problemen sowohl im diagnostischen als auch im therapeutischen Bereich. In der Fülle verschiedener Spezies sind nur wenige als allergologisch relevant definiert: In unseren Breiten finden wir Alternaria spp. und sehr viel seltener noch Aspergillus spp. als Verursacher von Asthma bronchiale, vor allem im angloamerikanischen Raum wird hier noch Penicillium spp. in Assoziation mit Asthma bei Kindern genannt. Cladosporium herbarum wird gelegentlich positiv getestet, verursacht aber kaum je mehr als eine allergische Rhinopathie. Ein deutlicher Zusammenhang scheint mit der Umgebungsexposition zu bestehen. Hier gilt die Faustregel, die sich wie ein roter Faden durch die Literatur zieht: Wenn ich es rieche, ist es relevant! Schimmelpilzsporenproben sind eigentlich immer positiv, ohne aber für eine klinische Symptomatik verantwortlich zu sein. Erst in Konzentrationen, die hoch genug sind, um einen modrigen Geruch zu erzeugen, werden sie klinisch bedeutsam.9 Die diagnostischen und therapeutischen Probleme ergeben sich aus der Heterogenität des biologischen Materials. So ist es nahezu unmöglich, Test- und Therapieextrakte gleichbleibender Qualität zu erzeugen. Hinzu kommt die ausgeprägte Kreuzreaktivität zwischen den verschiedenen Spezies. Dies ist einer der Gründe, warum inzwischen mehr als die Hälfte aller Diagnostika zur Haut- und Provokationstestung vom Markt verschwunden ist. Hilfreich ist hier lediglich der prädiktive Wert hochpositiver Testergebnisse: Ein spezifischer IgE-Spiegel über 17,4kU/l (entspricht CAP-Klasse 4) sagt mit 99 % iger Wahrscheinlichkeit eine klinische Reaktivität voraus; die Testsensitivität des Hauptallergens aus Alternaria Alt a 1 wird mit 80 % angegeben. Die therapeutischen Optionen sind überschaubar: Als Erstmaßnahme ist auch weiterhin die sensibilisierende Schimmelquelle zu eruieren und zu sanieren. Leider sind kaum noch extraktbasierte Immuntherapeutika auf dem Markt verfügbar, mit denen man Schimmelpilzasthmatiker versorgen könnte; komponentenbasierte Vakzindesigns stecken noch in experimentellen Stadien. Somit ergibt sich aktuell keine befriedigende Zukunftsperspektive. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Heinzerling LM et al: GA(2)LEN skin test study I: GA(2)LEN harmonization of skin prick testing: novel sensitization patterns for inhalant allergens in Europe. Allergy 2009; 64(10): 1498-506 2 Casas L et al: Early-life house dust mite allergens, childhood mite sensitization, and respiratory outcomes. Allergy 2015; 70: 820-7 3 Resch Y et al: Different IgE recognition of mite allergen components in asthmatic and nonasthmatic children. J Allergy Clin Immunol 2015; 136(4): 1083-91 4 Casset A et al: Varying allergen composition and content affects the in vivo allergenic activity of commercial dermatophagoides pteronyssinus extracts. Int Arch Allergy Immunol 2012; 159: 253-62 5 Konradsen JR et al: Allergy to furry animals: new insights, diagnostic approaches, and challenges. J Allergy Clin Immunol 2014: 135(3): 616-25 6 Konradsen JR et al: Severe childhood asthma and allergy to furry animals: refined assessment using molecular-based allergy diagnostics. Pediatr Allergy Immunol 2014; 25: 187-92 7 Vredegoor DW et al: Can f 1 levels in hair and homes of different dog breeds: lack of evidence to describe any dog breed as hypoallergenic. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 904-9 8 Senti G et al: Intralymphatic immunotherapy for cat allergy induces tolerance after only 3 injections. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 1290-6 9 Sharpe RA et al: Indoor fungal diversity and asthma: a meta-analysis and systematic review of risk factors. J Allergy Clin Immunol 2015; 135(1): 110-22 </div>

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