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Gefährliche Arzneimittelexantheme

Dermatologie | Plastische Chirurgie
(0,00)
Jatros
15. März 2018
Autor:
Prim. Univ-Doz. DDr. Wolfram Hötzenecker

Klinik für Dermatologie und Venerologie<br> Kepler Universitätsklinikum, Linz

Autor:
Dr. Michael Lackner

Klinik für Dermatologie und Venerologie<br> Kepler Universitätsklinikum, Linz<br> E-Mail: michael.lackner@kepleruniklinikum.at

<p class="article-intro">Kutane Arzneimittelexantheme treten häufig auf. Sie sind zu >98 % gutartig, in <2 % sind sie jedoch von einem schweren Verlauf mit potenziell letalem Ausgang geprägt. Das rasche Erkennen einer solchen gefährlichen Arzneimittelreaktion der Haut ist daher für Ärzte besonders wichtig – die Dermatologen sind hierbei von großer Bedeutung, vor allem auch als Konsulenten anderer Fachdisziplinen.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Zu den gef&auml;hrlichsten Arzneimittelreaktionen der Haut geh&ouml;ren DRESS, AGEP und SJS/TEN.</li> <li>Denken Sie immer an die Warnsymptome schwerer kutaner Arzneimittelnebenwirkungen wie: Gesichts&ouml;dem, Bluteosinophilie, Abl&ouml;sung der Epidermis (Blasen, Erosionen), Beteiligung von Schleimh&auml;uten und Augen, gr&auml;ulicher Farbaspekt der betroffenen Hautfl&auml;chen, Ber&uuml;hrungsempfindlichkeit der betroffenen Haut.</li> <li>Zu den h&auml;ufigsten medikament&ouml;sen Ausl&ouml;sern geh&ouml;ren Allopurinol, Antibiotika und Antiepileptika.</li> </ul> </div> <h2>Makulopapul&ouml;ses Arzneimittelexanthem</h2> <p>Das klassische kutane Arzneimittelexanthem ist ein makulopapul&ouml;ses Exanthem mit symmetrischer Verteilung; es ist der h&auml;ufigste Vertreter eines ungef&auml;hrlichen Arzneimittelexanthems. Es kommt dabei zu keiner epidermalen Abl&ouml;sung, auch sind keine Organe betroffen. Es tritt &uuml;blicherweise 7&minus;14 Tage nach Beginn der Einnahme eines Medikaments auf. H&auml;ufige Ausl&ouml;ser sind Antibiotika, NSAR, Antiepileptika und andere Medikamente.</p> <h2>Warnsymptome einer schweren kutanen Arzneimittelreaktion</h2> <p>Zeichen f&uuml;r das Vorliegen einer schweren kutanen Arzneimittelreaktion sind</p> <ul> <li>Gesichts&ouml;dem</li> <li>Bluteosinophilie</li> <li>Abl&ouml;sung der Epidermis (Blasen, Erosionen)</li> <li>Beteiligung von Schleimh&auml;uten und Augen</li> <li>gr&auml;ulicher Farbaspekt der betroffenen Hautfl&auml;chen</li> <li>Ber&uuml;hrungsempfindlichkeit der betroffenen Haut</li> </ul> <h2>&bdquo;Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms&ldquo; (DRESS)</h2> <p>Wichtig ist die Unterscheidung des oben genannten makulopapul&ouml;sen Arzneimittelexanthems vom DRESS. Dieses ist eine seltene, potenziell lebensbedrohliche, fieberhafte, medikament&ouml;s induzierte Hypersensitivit&auml;tsreaktion. Genaue epidemiologische Daten liegen nicht vor.<br /> Neben einem makulopapul&ouml;sen Exanthem kommt es zu &Ouml;dembildung des Gesichts, weitere Kennzeichen sind eine Lymphadenopathie sowie Fieber. Die Hauteffloreszenzen beginnen im Gesicht, am oberen Teil des Stammes sowie an den Extremit&auml;ten. Im Verlauf k&ouml;nnen Maculae und Papeln konfluieren und in bis zu 20&minus;30 % der F&auml;lle zu einer exfoliativen Dermatitis (diffuses Erythem, Abl&ouml;sung &gt;90 % K&ouml;rperoberfl&auml;che) voranschreiten.<sup>1</sup> Durch das &Ouml;dem kann es auch zu Vesikeln und Spannungsblasen kommen, auch k&ouml;nnen vereinzelt Pusteln auftreten.<br /> Laborchemisch findet man eine Leukozytose mit atypischen Lymphozyten sowie eine Eosinophilie (&gt;1500&mu;l), auch k&ouml;nnen die Leberfunktionsparameter als Zeichen einer Hepatitis erh&ouml;ht sein. Die h&auml;ufigsten weiteren Organbeteiligungen neben der Leber betreffen die Nieren und die Lunge. Die Mortalit&auml;t liegt bei 5&minus;10 % .<sup>2</sup><br /> Histologisches Merkmal ist eine oberfl&auml;chliche perivaskul&auml;re und interstitielle Dermatitis mit Lymphozyten und einem variablen Anteil an eosinophilen Granulozyten. Weiters k&ouml;nnen ein &Ouml;dem im Stratum papillare sowie eine fokale Epitheliotropie mit Vakuolisierung der basalen Epithelien vorliegen, auch kann eine Spongiose vorhanden sein.<br /> Eine Besonderheit des DRESS ist die lange Latenzzeit zwischen der Einnahme eines Medikaments und dem Beginn der Symptome, welche zwischen 2 und 8 Wochen betragen kann.<sup>1</sup> Ein Zusammenhang mit Medikamenten ist bei ca. 80 % der DRESS-F&auml;lle beschrieben. In 10&minus;20 % werden die Kriterien f&uuml;r ein DRESS erf&uuml;llt, ohne dass jedoch ein ausl&ouml;sendes Medikament gefunden werden kann.<sup>1, 2</sup> Zu den h&auml;ufigsten ausl&ouml;senden Medikamenten z&auml;hlen Antiepileptika und Allopurinol. Sulfonamide k&ouml;nnen ebenfalls ein DRESS ausl&ouml;sen (Tab. 1). Bei DRESS-F&auml;llen, welche durch Allopurinol, Carbamazepin oder Dapson ausgel&ouml;st werden, konnte eine genetische Pr&auml;disposition festgestellt werden.<sup>3, 4</sup><br /> Pathogenetisch kommt es zu einer Immunreaktion mit Aktivierung von CD8+-T-Zellen und der Produktion von TNF-&alpha;, IL-2, IFN-&gamma; und IL-17E. In 76 % der F&auml;lle kommt es zu einer viralen Reaktivierung (HHV-6, HHV-7, EBV), welche den Schweregrad der Reaktion beeinflussen d&uuml;rfte.<sup>5</sup><br /> Zu den Differenzialdiagnosen geh&ouml;ren das makulopapul&ouml;se Arzneimittelexanthem, das Erythema exsudativum multiforme, das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/die toxische epidermale Nekrolyse (TEN), die akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), das Hypereosinophilie- Syndrom, das S&eacute;zary- Syndrom und der akute kutane Lupus erythematodes.<br /> Die wichtigste Ma&szlig;nahme besteht in der umgehenden Beendigung der Therapie mit dem ausl&ouml;senden Agens. Bei Beteiligung innerer Organe ist eine interdisziplin&auml;re Betreuung unumg&auml;nglich. Therapeutisch werden systemische Steroide in einer Dosis von 1&minus;2mg/kg KG Prednisolon&auml;quivalent eingesetzt. Wichtig ist dabei, das Steroid &uuml;ber mehrere Wochen und unter langsamer Reduktion zu verabreichen. Bei Verdacht auf ein Rezidiv (erneute Eosinophilie, Exanthem) muss die Kortisongabe kurzfristig erneut gesteigert werden. In einer retrospektiven Beobachtungsstudie mit 60 Patienten konnte keine erh&ouml;hte Mortalit&auml;t durch systemische Steroide festgestellt werden.<sup>6</sup> F&uuml;r Cyclosporin A existieren nur Fallberichte mit geringer Evidenz, bei Kontraindikationen gegen systemische Steroide kann es aber als 2<sup>nd</sup>-Line-Therapie eingesetzt werden.<sup>7, 8</sup> Der i.v. Einsatz von Immunglobulinen kann nicht empfohlen werden, da in einigen Fallberichten eine Verschlechterung beobachtet wurde.<sup>9, 10</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Derma_1801_Weblinks_jatros_derma_1801_s10_tab1.jpg" alt="" width="1419" height="760" /></p> <h2>Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)</h2> <p>Ein weiteres gef&auml;hrliches Arzneimittelexanthem stellt die AGEP dar. Hierbei handelt es sich um eine seltene, potenziell lebensbedrohliche Arzneimittelreaktion mit einer Inzidenz von 1&minus;5/1 000 000 und einer Mortalit&auml;tsrate von 1&minus;3 % .<sup>11</sup> Klinisch kommt es zum abrupten Auftreten von disseminierten, fl&auml;chigen Erythemen und Schwellungen im Gesicht und in den K&ouml;rperfalten, auf denen sich Dutzende bis Hunderte etwa stecknadelkopfgro&szlig;e, nicht follikul&auml;r gebundene Pusteln entwickeln. Diese k&ouml;nnen zu gro&szlig;fl&auml;chigen Eiterseen konfluieren. Neben Juckreiz kann es auch zu brennenden oder stechenden Schmerzen der Haut kommen. Schleimhautbeteiligungen sind selten.<br /> Neben den Hauterscheinungen geht die Erkrankung mit einer deutlichen Beeintr&auml;chtigung des Allgemeinbefindens einher, h&auml;ufig liegt Fieber vor. Eine Beteiligung innerer Organe ist selten, kann jedoch vorkommen.<br /> Laborchemische Auff&auml;lligkeiten sind eine CRP-Erh&ouml;hung sowie eine Leukozytose mit einer ausgepr&auml;gten Neutrophilie.<br /> Der Ausl&ouml;ser einer AGEP sind in 90 % der F&auml;lle Arzneimittel,<sup>12</sup> eine weitere Rolle spielen virale, bakterielle oder parasit&auml;re Infektionen.<br /> Pathogenetisch kommt es zu einer TZell- vermittelten neutrophilen Inflammation, an welcher medikamentenspezifische CD4<sup>+</sup>-T-Zellen, zytotoxische CD8<sup>+</sup>-TZellen sowie antiinflammatorische Zytokine und Chemokine beteiligt sind.<br /> Die h&auml;ufigsten urs&auml;chlichen Arzneimittel sind Antibiotika (Betalaktamantibiotika, Makrolide, Cephalosporine, ...), Antimykotika, Antimalariamittel sowie der Kalziumkanalblocker Diltiazem.<sup>13</sup> Besondere Charakteristika der AGEP sind das rasche Auftreten innerhalb von 2&minus;3 Tagen nach Einnahme eines neuen Arzneimittels sowie eine rasche Abheilung innerhalb weniger Tage nach Absetzen. Zu den histologischen Kriterien geh&ouml;ren spongiforme subkorneale und/oder intraepidermale Ansammlungen von neutrophilen Granulozyten, weiters &Ouml;deme der papill&auml;ren Dermis sowie vereinzelte apoptotische Keratinozyten.<br /> Differenzialdiagnosen sind SJS/TEN, DRESS, subkorneale Pustulose, Impetigo herpetiformis, Sweet-Syndrom, Pyodermien und Psoriasis pustulosa generalisata.<br /> Die wichtigste therapeutische Ma&szlig;nahme besteht im Absetzen des ausl&ouml;senden Medikaments, in der Applikation von topischen Kortikosteroiden sowie im Einsatz von supportiven Ma&szlig;nahmen. Bisher konnte weder in Fallberichten noch in Fallserien gezeigt werden, dass der Einsatz von systemischen Steroiden den Krankheitsverlauf verk&uuml;rzt.<sup>14&ndash;16</sup></p> <h2>Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) &amp; toxische epidermale Nekrolyse (TEN)</h2> <p>Das SJS und die TEN geh&ouml;ren zu den bedrohlichsten dermatologischen Krankheitsbildern; sie sind zumeist medikamenteninduziert. Insgesamt handelt es sich um seltene Entit&auml;ten mit einer Inzidenz von 1,2&ndash;6:1 000 000 (SJS) bzw 0,4&ndash; 1,2:1 000 000 (TEN).<br /> Bei diesen beiden Erkrankungen handelt es sich um ein flie&szlig;endes Krankheitskontinuum, welches lediglich durch die betroffene K&ouml;rperoberfl&auml;che definiert wird.</p> <ul> <li>Hautabl&ouml;sung &lt;10 % K&ouml;rperoberfl&auml;che &ndash; SJS</li> <li>Hautabl&ouml;sung 10&ndash;30 % K&ouml;rperoberfl&auml;che &ndash; SJS/TEN-Overlap</li> <li>Hautabl&ouml;sung &gt;30 % K&ouml;rperoberfl&auml;che &ndash; TEN</li> </ul> <p>Die Pathogenese ist noch ungekl&auml;rt. J&uuml;ngste Daten deuten jedoch darauf hin, dass bestimmte Allele der humanen Leukozytenantigene (HLA) in die Aktivierungskette von zytotoxischen T-Zellen und NK-Zellen involviert sind, worauf es durch Zytokinfreisetzung zur Apoptose von Keratinozyten kommt.<sup>17</sup><br /> Risikofaktoren f&uuml;r die Entwicklung dieser beiden Erkrankungen sind Immunsuppression (HIV), Malignome, Radiotherapie und zeitgleiche Therapie mit Antikonvulsiva sowie bestimmte genetische Voraussetzungen.<sup>18&ndash;20</sup><br /> Anf&auml;nglich besteht ein uncharakteristisches, fieberhaftes, katarrhalisches Prodromalstadium, welches auch von einer Konjunktivitis und/oder einer Pharyngitis begleitet werden kann. Nach einigen Tagen tritt abrupt ein schmerzhaftes makulopapul&ouml;ses Exanthem auf, beginnend im Gesichts- sowie Thoraxbereich. Es kommt zu rascher Konfluenz, mit Ausbildung gro&szlig;er, schlaffer, leicht rupturierender Blasen am gesamten K&ouml;rper. Das direkte Nikolski- Zeichen ist positiv. Charakteristisch ist auch der d&uuml;ster-gr&auml;uliche Farbton. Neben den kutanen Erscheinungen entwickeln sich in bis zu 90 % auch Schleimhautl&auml;sionen, wobei neben oralen und urogenitalen Schleimh&auml;uten auch das Auge (in bis zu 80 % ) betroffen sein kann. Eine schwerwiegende Komplikation stellen korneale Ulzerationen sowie die Ausbildung von Synechien dar. Aufgrund der gro&szlig;fl&auml;chigen Hautabl&ouml;sungen kann es, wie bei Verbrennungen, zu starkem Fl&uuml;ssigkeits- und Eiwei&szlig;verlust bis hin zum Schock kommen. Eine weitere sehr gef&auml;hrliche Komplikation sind Superinfektionen. Die Mortalit&auml;t h&auml;ngt vom Ausma&szlig; der Hautbeteiligung ab und betr&auml;gt im Mittel 30&ndash;50 % .<sup>21</sup><br /> Als Ausl&ouml;ser ist meistens ein medikament&ouml;ser Trigger eruierbar, wobei die Latenzzeit von der Einnahme eines Medikaments bis zum Auftreten eines SJS/TEN 4&ndash;28 Tage betr&auml;gt.<br /> Als h&auml;ufigster medikament&ouml;ser Ausl&ouml;ser wurde in mehreren Studien Allopurinol identifiziert.<sup>22</sup> Zu den weiteren g&auml;ngigen Ausl&ouml;sern z&auml;hlen diverse Antibiotika (Cotrimoxazol, Cephalosporine, Penicilline, Vancomycin, ...) sowie Antikonvulsiva und nichtsteroidale Antiphlogistika (Tab. 2).<br /> Der zweith&auml;ufigste Trigger, vor allem bei Kindern, ist eine Infektion mit Mycoplasma pneumoniae.<sup>23</sup> In bis zu einem Drittel der F&auml;lle ist jedoch kein Ausl&ouml;ser eruierbar.<br /> Laborchemische Auff&auml;lligkeiten sind An&auml;mie, Lymphopenie sowie in einem Drittel der F&auml;lle Neutropenie. Letztere korreliert mit einer schlechten Prognose.<sup>24</sup><br /> Die klinische Verdachtsdiagnose l&auml;sst sich histologisch verifizieren. Typischerweise findet man ausgepr&auml;gte epidermale Nekrosen mit begleitender intraepidermaler Spalt- und Blasenbildung. Die Prognose kann mithilfe des SCORTEN abgesch&auml;tzt werden. Dabei handelt es sich um einen Punktewert, der sich aus verschiedenen klinischen und laborchemischen Parametern sowie Vorerkrankungen berechnen l&auml;sst. Zu den Differenzialdiagnosen des SJS/TEN geh&ouml;ren das &bdquo;staphylococcal scalded skin syndrome&ldquo; (SSSS), das Erythema multiforme, die AGEP, das generalisierte bull&ouml;se fixe Arzneimittelexanthem, der paraneoplastische Pemphigus sowie phototoxische Reaktionen.<br /> An Therapiem&ouml;glichkeiten stehen dem Behandler mehrere Optionen zur Verf&uuml;gung. Die wohl g&auml;ngigsten Varianten stellen die &bdquo;best supportive care&ldquo; mit oder ohne medikament&ouml;se Therapie in Form von hoch dosierten Steroiden, i.v. Immunglobulinen oder Cyclosporin A dar. In einer rezent ver&ouml;ffentlichten Metaanalyse wurde die Effektivit&auml;t bezogen auf die Mortalit&auml;t von Glukokortikoiden und Immunglobulinen mit &bdquo;best supportive care&ldquo; verglichen. Es konnte eine signifikant h&ouml;here &Uuml;berlebensrate in der Gruppe der mit Steroiden behandelten Patienten gezeigt werden. Immunglobuline schienen in dieser Studie keinen Effekt auf das Gesamt&uuml;berleben zu haben.<sup>25</sup> Zur Behandlung mit Cyclosporin A gibt es aktuell noch zu wenige Daten, um diese Behandlungsoption abschlie&szlig;end beurteilen zu k&ouml;nnen. Es liegen jedoch einige vielversprechende Fall- und Einzelberichte vor.<sup>26</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Derma_1801_Weblinks_jatros_derma_1801_s12_tab2.jpg" alt="" width="1419" height="656" /></p> <h2>Allergologische Abkl&auml;rung von schweren Arzneimittelreaktionen</h2> <p>Nach Abheilung sollte fr&uuml;hestens nach 6 Wochen eine allergologische Diagnostik durchgef&uuml;hrt werden. Als allergologische Werkzeuge stehen der Epikutantest sowie der Lymphozytentransformationstest zur Verf&uuml;gung. Da beide Testverfahren eine gute Spezifit&auml;t, jedoch nur eine geringe Sensitivit&auml;t aufweisen,<sup>27&ndash;29</sup> ist die Eruierung des ausl&ouml;senden Arzneimittels oftmals schwierig, besonders bei mehreren potenziellen Triggern. Die h&auml;ufig ge&auml;u&szlig;erten Bef&uuml;rchtungen bez&uuml;glich eines Rezidivereignisses im Rahmen eines Epikutantests sind unbegr&uuml;ndet.<sup>28</sup> Im Lymphozytentransformationstest l&auml;sst sich nach entsprechender Inkubationszeit mit der in Verdacht stehenden Substanz das Ausma&szlig; der Stimulation antigenspezifischer TLymphozyten bestimmen.<br /> Da beide Tests eine geringe Sensitivit&auml;t bez&uuml;glich DRESS, AGEP und SJS/TEN aufweisen, sind die daraus gewonnenen Ergebnisse mit der Klinik zu korrelieren und im klinischen Alltag kritisch zu hinterfragen. Oftmals m&uuml;ssen aus Sicherheitsgr&uuml;nden alle verd&auml;chtigen Medikamente im Allergiepass gesperrt werden.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Derma_1801_Weblinks_jatros_derma_1801_s13_tab3.jpg" alt="" width="2151" height="1601" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Derma_1801_Weblinks_jatros_derma_1801_s11_abb1.jpg" alt="" width="988" height="1481" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Derma_1801_Weblinks_jatros_derma_1801_s12_abb2.jpg" alt="" width="1418" height="1136" /></p> <p>&nbsp;</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Kardaun SH et al: Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. 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